腦缺血再灌注損傷與動脈血壓變化相關(guān)性的研究進(jìn)展

倪玉蘭 肖 鵬 朱 彩 譚永芳 陳 祥 韓 偉

（懷化醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，湖南 懷化 418000）

缺血性腦血管疾病是一種致死致殘的常見病、多發(fā)病。近年來對腦缺血再灌注損傷的研究越來越深入。大量的實驗研究表明，腦缺血再灌注損傷對腦損害的機制是非常復(fù)雜的，在缺血性損傷過程中可導(dǎo)致缺氧、能量代謝衰竭、動脈血壓改變與腦神經(jīng)元凋亡等，同時腦缺血損傷的研究受到很多因素的影響，諸如血糖濃度、腦溫、腦血流量、血壓、物種等。

1 腦缺血再灌注損傷

近年來研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血和缺血后再灌注能引起一系列病理和生化的變化，主要表現(xiàn)為腦能量耗竭，興奮性氨基酸（EAA）釋放增加，胞內(nèi)Ca2+超載，細(xì)胞膜功能受損，毒性自由基產(chǎn)生，細(xì)胞腫脹，凋亡和壞死等。

動脈血壓是影響腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）的最重要因素。蔡紫峰等[1]的研究結(jié)果顯示，大鼠大腦中動脈缺血模型組的血壓與心率均高于假手術(shù)組。在缺血后各時段以及不同時段再灌注處理，動脈血壓的恢復(fù)程度是不同的，提示缺血時間越短，再灌注時間越早，血壓的恢復(fù)越好。心率的變化情況因缺血時間不同而不同，缺血時間越長，再灌注后心率的恢復(fù)越慢。提示越早進(jìn)行再灌注，對其自主神經(jīng)損傷的恢復(fù)就越好。

近年來研究發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注損傷與細(xì)胞凋亡有著密切的關(guān)系。在腦缺血區(qū)，由于神經(jīng)元缺少氧氣和能量，導(dǎo)致細(xì)胞鈣平衡紊亂，從而激活了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（endoplasmic reticulum stress，ERS）。Hu等[2]的研究表明，腦缺血再灌注損傷激活ERS后，導(dǎo)致核因子kB（NF-kB）活性增強，NF-kB可上調(diào)TRAIL-1和TRAIL-2等基因受體表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

2 不同血壓變化對腦缺血再灌注的影響

腦缺血再灌注損傷可導(dǎo)致血壓變化，而不同血壓水平也可對腦缺血再灌注產(chǎn)生不同程度的影響。陳立云等[3]在腎血管性高血壓和正常血壓大鼠腦缺血模型中，分別于不同缺血時間進(jìn)行再灌注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2在高血壓組和正常血壓組間無顯著差異，MMP-2 mRNA較正常血壓組明顯升高；MMP-9、MMP-9 mRNA較正常血壓組增加，且隨缺血時間延長，差異更明顯。因此，高血壓可以增加腦組織MMP-9和MMP-9 mRNA、MMP-2 mRNA的表達(dá)，這可能是高血壓易引起血管再通后出血轉(zhuǎn)化以及神經(jīng)損傷的原因之一。

研究表明，電針有抑制血栓形成、改善神經(jīng)功能缺損等作用，吳海科等的實驗[4]顯示，電針有減輕易卒中型腎血管性高血壓（RHRSP）大鼠模型的腦含水量及腦梗死面積、降低大鼠行為學(xué)評分等作用。譚峰等實驗[5]表明，RHRSP大鼠在腦缺血再灌注1d后，缺血區(qū)周圍出現(xiàn)neurocan-mRNA陽性表達(dá)，30d時，缺血區(qū)周圍仍可見到中等程度的neurocan-mRNA表達(dá)，提示腦缺血再灌注后期，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌neurocan對軸突生長和神經(jīng)元存活抑制作用的時間較長，阻礙了神經(jīng)再生。而電針能下調(diào)neurocan的表達(dá)，減輕RHRSP大鼠缺血再灌注引起的神經(jīng)元損傷和血管壁超微結(jié)構(gòu)的改變，有利于神經(jīng)元的再生及功能的恢復(fù)。趙曉霞等[6]報道，大腦中動脈梗死2h再灌注3h凋亡率開始升高，于再灌注24～48h達(dá)高峰，72h已出現(xiàn)下降，提示再灌流損傷過程中細(xì)胞凋亡的出現(xiàn)是一個動態(tài)過程，并提供了腦保護(hù)治療時間窗的實驗依據(jù)。

詹劍等[7]認(rèn)為高血壓通過增加Bax表達(dá)、抑制Bcl-2表達(dá)，促進(jìn)腦細(xì)胞凋亡，加重缺血再灌注后腦損傷。

李克等的實驗表明[8]，不同血壓水平對大鼠腦缺血再灌注模型腦梗死及相關(guān)并發(fā)癥有較大的影響。升高血壓可明顯改善大鼠神經(jīng)功能預(yù)后；而同時應(yīng)用尿激酶，則改善神經(jīng)功能的作用有所下降；降低血壓會導(dǎo)致大鼠神經(jīng)功能癥狀的惡化。過度降低血壓及過度升高血壓會影響大鼠腦缺血再灌注急性期腦梗死部位發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化，而高血壓合并應(yīng)用尿激酶出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率最高。

3 腦缺血再灌注與治療

缺血半暗帶是腦缺血后壞死周圍的腦組織，其血流灌注水平低于維持正常腦功能的血流水平，但高于引起腦形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的腦血流水平。缺血半暗帶存在大量處于休眠狀態(tài)或半休眠狀態(tài)的腦細(xì)胞，這些細(xì)胞僅能維持自身形態(tài)的完整，由于缺少能量的供應(yīng)，無法行使原有的正常功能。因此，腦缺血發(fā)生后，最直接的解決途徑就是盡快地恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)的腦血流。對于那些不適宜溶栓治療的持續(xù)性腦缺血，缺血半暗帶血流的恢復(fù)主要靠側(cè)支循環(huán)，側(cè)支循環(huán)的建立可促進(jìn)新生血管生成，恢復(fù)腦血流的供應(yīng)，從而使“半暗帶”向正常組織轉(zhuǎn)化，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。對于沒有頸靜脈疾病和顱內(nèi)壓正常的患者，CPP基本上等于平均動脈壓，平均動脈壓增高則CPP增高，相反則降低[9]。臨床上通過調(diào)控全身血壓控制CPP是較常見的方法，苯腎上腺素是選擇性的α-1受體激動劑。在周圍脈管系統(tǒng)中α-1受體含量較多，在腦血管中數(shù)量相對較少。因而苯腎上腺素可以收縮皮膚粘膜、腎和腸系膜等周圍血管，對腦作用弱，使CPP升高[10]。Chalela實驗表明[11]缺血后苯腎上腺素誘導(dǎo)血壓升高能夠減少灌注不足約40%。

詹劍的實驗研究[12]表明，Bcl-2蛋白和Bax蛋白表達(dá)陽性的細(xì)胞主要分布于腦梗死灶的周圍區(qū)域，與神經(jīng)元凋亡的分布區(qū)域相一致，提示Bcl-2蛋白或Bax蛋白參與了腦缺血區(qū)神經(jīng)元的損傷及凋亡過程。但是抗高血壓藥物纈沙坦可以使大鼠缺血-再灌注腦組織中的Bcl-2蛋白表達(dá)水平升高，Bax蛋白表達(dá)水平降低，從而減少神經(jīng)元凋亡的發(fā)生，表明纈沙坦可以通過糾正腦缺血區(qū)域Bcl-2蛋白和（或）Bax蛋白的表達(dá)異常來減少神經(jīng)元的缺血性損傷及凋亡，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。

徐恩等[13]對缺血再灌注大鼠模型進(jìn)行誘導(dǎo)升壓治療，發(fā)現(xiàn)升壓組的血糖、血pH值、血氧分壓、血氧飽和度等均無顯著變化，但腦梗死體積明顯小于缺血再灌注組。這是因為短時間升壓可迅速提高腦缺血區(qū)的血流量，使缺血區(qū)獲得高灌注，提高腦組織對缺血、缺氧的耐受力。因此，短時間與輕度的升壓可縮小腦硬死體積，有助于減輕腦缺血引起的神經(jīng)功能損傷。

[1]蔡紫峰,雷霆,金英雄,等.大鼠局灶性腦缺血對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響[J].天津醫(yī)藥,2006,34(2):101-102.

[2]Hu P,Han Z,Couvillon D,et al.Autocrine tumor necrosis factor alpha links endoplasmic reticulum stress to the membrane death receptor pathway through IREl alpha-mediated NF-kappaB activation and down-regulation of TRAF2 expression[J].J Mol Cell Biol,2006,26(8):3071-3084.

[3]陳立云,李常新,黃如訓(xùn),等.高血壓對腦缺血再灌注后大鼠腦組織中MMP-2、MMP-9表達(dá)的影響[J].山東醫(yī)藥,2008,48(47):31-32.

[4]吳?？?譚峰,顧衛(wèi),等.電針對高血壓大鼠腦缺血后再灌注不同時間點腦細(xì)胞損傷的干預(yù)作用[J].中國臨床康復(fù),2006,10(35):81-83.

[5]譚峰,萬賽英,吳海科,等.電針對腦缺血大鼠神經(jīng)黏蛋白mRNA表達(dá)與細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2008,34(12):720-723.

[6]趙曉霞,劉志英,龐晉萍,等.腎性高血壓大鼠局灶性腦缺血及再灌注后腦組織NF-kB和Bcl-2蛋白表達(dá)及神經(jīng)元凋亡的研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2008,6(5):550-552.

[7]詹劍,楊麗,余昌胤,等.高血壓對大鼠腦缺血再灌注后細(xì)胞凋亡的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2008,37(5):522-524.

[8]李克,羅玉敏,吉訓(xùn)明,等.血壓對大鼠腦缺血/再灌注損傷的影響[J].中國病理生理雜志,2009,25(2):308-312.

[9]Wityk RJ.Blood pressure augmentation in acute ischemic stroke[J].J Neurologi Sci,2007,26(1/2):63-73.

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[11]Chalela J,Dunn B,Todd J,et a1.Induced hypertension improves cerebral blood flow in acute ischemic stroke[J].Neurology,2005,64(11):1979.

[12]詹劍,楊麗,余昌胤,等.纈沙坦對腎性高血壓大鼠模型腦缺血-再灌注后細(xì)胞凋亡的影響[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2008,8(1):63-66.

[13]徐恩,梁睿,陸雪芬,等.短時間誘導(dǎo)高血壓對急性腦缺血再灌注大鼠梗死體積的影響[J].中國神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2006,5(2):145-148.