中藥干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的研究進(jìn)展*

吳同啟 顧 寧

1南京中醫(yī)藥大學(xué)（江蘇南京210029）

2南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院（江蘇南京210001）

近年研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致心血管事件的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊破裂和伴隨的血栓形成，后者取決于AS斑塊的不穩(wěn)定性，即易損性。血管介入治療雖可糾正嚴(yán)重冠脈狹窄，但并不改變AS的生物學(xué)過程，無法從源頭上根本解決斑塊不穩(wěn)定的問題。目前已達(dá)成一種共識(shí)［1］，AS的臨床表現(xiàn)和預(yù)后主要取決于斑塊類型而不是斑塊大小。近年來提出易損斑塊這一概念，將導(dǎo)致急性心血管事件的斑塊統(tǒng)一命名為易損斑塊。易損斑塊的基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)成為近年來AS領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。中醫(yī)藥有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)治療疾病且不良反應(yīng)輕的特點(diǎn)，有可能在穩(wěn)定AS斑塊方面發(fā)揮潛在的防治優(yōu)勢。

1 動(dòng)脈粥樣硬化及易損斑塊的中醫(yī)學(xué)病機(jī)研究

1.1 痰濁論程康林等［2］對(duì)痰濁型冠心病痰濁證候積分與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）增生和粥樣斑塊狀態(tài)的相關(guān)性進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)痰濁型冠心病患者中醫(yī)證候積分與頸動(dòng)脈IMT，粥樣斑塊狀態(tài)密切相關(guān)，痰濁證候積分與冠脈病變數(shù)呈正相關(guān)。

1.2 痰瘀論周仲瑛等［3］提出AS的基本病機(jī)為“肝腎虧虛、痰瘀阻絡(luò)”，認(rèn)為AS病在血脈而根在臟腑，病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主在肝腎虧虛，以陰虛為主，標(biāo)實(shí)主在痰瘀痹阻，以痰濁為重，且痰常與風(fēng)、火、濕相兼，瘀常與氣、熱、寒雜呈。第五永長等［4］認(rèn)為，痰、濕、瘀是AS的關(guān)鍵病理因素，脾、肝、腎三臟虛損、功能失調(diào)是AS發(fā)生的根本，邪留血脈、脈絡(luò)損傷、脈道枯澀、血府失柔是AS的病機(jī)關(guān)鍵。王東升等［5］認(rèn)為飲食不當(dāng)是促成AS的重要外因，而脾虛失運(yùn)是形成痰濁的主要內(nèi)因，痰濁凝聚，結(jié)于心脈是AS的關(guān)鍵病機(jī)，因痰致瘀，痰瘀互結(jié)，沉積血脈是AS形成的必然趨勢。

1.3 毒邪論于俊生等［6］提出了AS斑塊與痰濁、瘀血、毒邪密切相關(guān)的“痰瘀毒”相關(guān)病機(jī)學(xué)說，認(rèn)為痰濁、瘀血、毒邪三者并不是孤立存在的，而是具有密切關(guān)系。津血同源，痰瘀相關(guān)，痰瘀互結(jié)，郁久腐化，久則凝聚成毒，從而形成痰瘀毒互相膠結(jié)的病理局面。張京春等［7-8］結(jié)合AS現(xiàn)代炎性學(xué)說，提出了“毒邪”當(dāng)為不穩(wěn)定斑塊的中醫(yī)病機(jī)之一。血脈艱澀，瘀滯日久，則為“敗血”、“污血”，邪為之甚，蘊(yùn)久生熱釀毒，“毒邪最易腐筋傷脈”，與AS易損斑塊潰爛、糜爛、炎細(xì)胞浸潤、出血等系列病理改變相通。徐浩等［9-10］指出，在冠心病的病因病機(jī)中，瘀為“常”，毒為“變”，因瘀化毒、因毒致變是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定進(jìn)而發(fā)生急性心血管事件的主要病因和關(guān)鍵病理機(jī)制。在活血化瘀的基礎(chǔ)上，早期給予活血解毒治療，可望起到抗炎、穩(wěn)定易損斑塊的作用。

2 中醫(yī)藥影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的實(shí)驗(yàn)研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，穩(wěn)定斑塊的措施包括調(diào)節(jié)血脂、減少斑塊的脂質(zhì)含量；抗氧化，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管平滑肌異常增生；減輕炎癥；減低基質(zhì)金屬蛋白酶活性等方法。實(shí)驗(yàn)研究表明，中醫(yī)藥可作用于多個(gè)環(huán)節(jié)達(dá)到穩(wěn)定斑塊的目的。

2.1 降低血脂和減少斑塊脂質(zhì)面積張柏麗等［11］對(duì)調(diào)肝導(dǎo)濁方藥（柴胡、何首烏、草決明、澤瀉、大黃、茺蔚子、姜黃、牡丹皮）進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)調(diào)肝導(dǎo)濁方藥在治療AS中具有調(diào)節(jié)血脂，抑制平滑肌增殖，縮小AS斑塊面積的作用，并且認(rèn)為調(diào)節(jié)血脂的作用與對(duì)載脂蛋白（Apo）的調(diào)節(jié)效應(yīng)有密切關(guān)系。尚改萍等［12］觀察補(bǔ)陽還五湯抗AS的作用及其機(jī)制，證實(shí)與高脂血癥家兔模型相比，補(bǔ)陽還五湯組血清總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）明顯降低，血漿FⅦ促凝活性和一氧化氮水平顯著降低；主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊面積顯著減少。黑子清等［13-14］觀察四逆湯對(duì)家兔AS的形成及血管壁神經(jīng)酰胺含量的影響，發(fā)現(xiàn)四逆湯可明顯縮小主動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)斑塊面積，降低血清TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、ApoB水平，降低丙二醛的含量，降低動(dòng)脈組織神經(jīng)酰胺濃度，減少血管壁細(xì)胞凋亡的數(shù)量。黃政德等［15］研究了加味丹參飲（丹參、檀香、赤芍、川芎等）對(duì)家兔AS形成的影響，發(fā)現(xiàn)加味丹參飲能顯著降低AS家兔血清TC、TG、LDL，明顯提高高密度脂蛋白（HDL），并能明顯降低主動(dòng)脈硬化斑塊面積與動(dòng)脈總面積比值，減輕主動(dòng)脈病理變化。文川等［16］通過復(fù)制ApoE基因缺陷小鼠AS模型，從病理形態(tài)學(xué)、細(xì)胞成分、膠原、炎癥介質(zhì)等方面，觀察丹參、赤芍、川芎、三七、桃仁、酒軍、芎芍膠囊（川芎、赤芍）穩(wěn)定斑塊的效果及作用機(jī)理。結(jié)果表明，ApoE基因缺陷小鼠作為不穩(wěn)定斑塊動(dòng)物模型是穩(wěn)定、可靠的，不同活血藥可作用于AS的不同環(huán)節(jié)，降血脂作用與穩(wěn)定斑塊效果并不平行。提示活血中藥有一定穩(wěn)定斑塊的作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血脂和抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。Zhang等［17］運(yùn)用脂欣康膠囊（人參、銀杏葉、三七、綠茶提取物和?；撬幔?duì)6周齡ApoE基因缺陷小鼠進(jìn)行影響斑塊穩(wěn)定性的研究，結(jié)果表明脂欣康有減輕ApoE基因缺陷小鼠AS的作用。掃描電鏡觀察到其對(duì)小鼠主動(dòng)脈內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)有良好的修復(fù)和保護(hù)作用。給藥達(dá)34周（40周齡）后有對(duì)抗ApoE基因缺陷小鼠AS斑塊形成和穩(wěn)定斑塊的作用。

2.2 抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和抑制平滑肌異常增生作用王強(qiáng)等［18］觀察了通脈膠囊（當(dāng)歸、川芎、丹參、黃芪、黨參等）對(duì)AS內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)通脈膠囊可以通過抗氧化、抗血栓、調(diào)節(jié)血管功能及抗黏附作用達(dá)到對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)，從而抑制AS斑塊的形成。張路等［19］通過構(gòu)建實(shí)驗(yàn)性家兔AS模型，觀察中藥通心絡(luò)（人參、水蛭、全蝎等）對(duì)血清氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）和乳酸脫氫酶（LDH）以及對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)可以減少動(dòng)脈粥樣斑塊血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，降低血清氧化型低密度脂蛋白及乳酸脫氫酶濃度，認(rèn)為通心絡(luò)具有穩(wěn)定斑塊、延緩AS進(jìn)程和內(nèi)皮功能保護(hù)作用。

2.3 抗炎作用越來越多的研究表明，粥樣斑塊的形成是一個(gè)漫長復(fù)雜的過程，由多種因素參與，而炎性反應(yīng)貫穿于不穩(wěn)定斑塊形成及破裂的全過程。隨著炎癥學(xué)說的興起，近年來抗炎治療對(duì)于穩(wěn)定斑塊的作用受到了重視。根據(jù)AS不穩(wěn)定斑塊的病理生理改變，結(jié)合現(xiàn)代炎癥學(xué)說，有學(xué)者提出“毒、瘀”是不穩(wěn)定斑塊的重要病機(jī)，并根據(jù)這一病機(jī)，認(rèn)為解毒活血法是干預(yù)不穩(wěn)定斑塊的新的治療思路。由于許多解毒中藥具有抗炎、殺菌、抑制病毒及免疫調(diào)節(jié)等作用，因此，從理論上推測，這些解毒藥可能作用于AS炎性反應(yīng)的多個(gè)病理環(huán)節(jié)而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的目的。周桂桐等［20］通過培養(yǎng)大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，復(fù)制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）損傷模型，觀察到丹參主要脂溶性成分丹參酮ⅡA能夠抑制TNF-α誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的過度表達(dá)。 袁志兵等［21］探討了三七總皂苷對(duì)家兔AS斑塊穩(wěn)定性的影響，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷具有降低實(shí)驗(yàn)家兔AS中、晚期病變血清中TNF-α和白細(xì)胞介素-6（IL-6）的水平及斑塊內(nèi)TNF-α和IL-6表達(dá)，認(rèn)為三七總皂苷有效改善斑塊穩(wěn)定性與其抗炎作用有關(guān)。張保亭等［22］采用高脂飲食建立家兔AS模型，研究了穩(wěn)斑護(hù)脈顆粒（附子、當(dāng)歸、白芍、蒲黃、枳殼、桔梗、甘草）對(duì)斑塊穩(wěn)定性的影響，認(rèn)為穩(wěn)斑護(hù)脈顆?？梢酝ㄟ^上調(diào)纖維帽合成因素與下調(diào)纖維帽降解因素的雙向靶標(biāo)來影響AS家兔斑塊纖維帽中膠原纖維降解與合成的失衡狀態(tài)，從而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用。姜希娟等［23-24］采用高脂飼料配合主動(dòng)脈內(nèi)皮球囊拉傷復(fù)制家兔AS易損斑塊模型，觀察到心腦血脈寧（黃芪、當(dāng)歸、川芎、赤芍、水蛭等）能夠有效降低血清TC、TG、LDL-C、水平，提高HDL水平，降低血清C反應(yīng)蛋白（CRP）的表達(dá)，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）和細(xì)胞間細(xì)胞黏附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)，減少斑塊內(nèi)炎細(xì)胞浸潤。張京春等［25-26］利用ApoE基因缺陷小鼠分別灌服虎杖苷（解毒組）、芎芍膠囊（活血組）和虎杖提取物加芎芍膠囊（解毒活血配伍組）觀察解毒活血中藥配伍對(duì)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、NF-κB和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)水平的調(diào)控作用。結(jié)果顯示解毒活血配伍可降低ApoE基因缺陷小鼠主動(dòng)脈hs-CRP、NF-κB和MMP-9表達(dá)，且優(yōu)于單純解毒和活血組。周明學(xué)等［27］觀察了活血、益氣、化痰中藥對(duì)ApoE基因缺陷小鼠AS斑塊成分和炎癥反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示在斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心面積、斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分與膠原成分比值方面，益氣、化痰組較模型組均有不同程度的降低；活血組斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分與膠原成分比值明顯降低，而斑塊內(nèi)脂核面積與模型組相近。與模型組相比，益氣、活血、化痰組小鼠主動(dòng)脈根部斑塊內(nèi)粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）表達(dá)明顯減少，對(duì)小鼠主動(dòng)脈斑塊內(nèi)TNF-α表達(dá)無明顯影響。活血組小鼠主動(dòng)脈斑塊內(nèi)NF-κB mRNA的表達(dá)較模型組降低。周明學(xué)等［28-29］還觀察活血（三七總皂苷）、解毒（黃連提取物）、活血解毒中藥有效部位（虎杖提取物、大黃醇提物）對(duì)ApoE基因缺陷小鼠血脂和主動(dòng)脈粥樣斑塊炎癥反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示給藥13周后，斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心面積、斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分、膠原成分比值，中藥各給藥組與模型組比較均有不同程度降低，其中活血解毒中藥虎杖提取物降低最為顯著，并與活血中藥三七總皂苷組、解毒中藥黃連提取物組比較亦具有顯著差異。虎杖提取物、黃連提取物、三七總皂苷均具有不同程度的調(diào)脂作用，但以虎杖提取物的作用最為顯著。各給藥組只有大黃醇提物組的TNF-α表達(dá)減少，中藥各組GM-CSF表達(dá)減少，提示活血、解毒及活血解毒中藥有效部位三七總皂苷、黃連提取物、虎杖提取物、大黃醇提物在臨床推薦劑量上均可通過改善斑塊內(nèi)部成分來穩(wěn)定易損斑塊，其中，兼有活血和解毒作用的中藥虎杖提取物、大黃醇提物效果最為顯著。其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。劉艷等［30］通過球囊拉傷加高脂飲食建立兔AS模型，探討通心絡(luò)膠囊抑制炎性因子表達(dá)以防治AS的作用。結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊組血清中血管間VCAM-1、ICAM-1和hs-CRP的濃度顯著降低，斑塊內(nèi)ICAM-1和VCAM-1表達(dá)減弱，與他汀類藥物作用近似。王強(qiáng)等［31］復(fù)制實(shí)驗(yàn)性家兔AS模型，通過分析基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）及其組織抑制因子（TIMP-2）在AS斑塊組織中的表達(dá)，了解通脈膠囊（當(dāng)歸、川芎、丹參、黃芪、黨參等）對(duì)AS斑塊穩(wěn)定性的作用。結(jié)果顯示模型組MMP-2、TIMP-2表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組，但通脈膠囊組與模型組相近；認(rèn)為通脈膠囊對(duì)AS斑塊穩(wěn)定性的作用與MMP-2、TIMP-2無必然聯(lián)系。

3 中醫(yī)藥影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的臨床研究

近年來，中醫(yī)藥對(duì)于斑塊穩(wěn)定性的臨床研究受到了重視，論文報(bào)道也逐漸增多。趙玉霞等［32］利用高頻超聲技術(shù)觀察58例AS患者斑塊組織學(xué)構(gòu)成，根據(jù)斑塊不同病變類型分為脂質(zhì)型斑塊、纖維脂質(zhì)型斑塊、鈣化型斑塊、潰瘍型斑塊4組，均給予祛瘀消斑膠囊（生水蛭、生山楂、大黃、海藻、莪術(shù)等）治療8個(gè)月后，觀察該藥對(duì)不同類型斑塊組織學(xué)構(gòu)成的影響。結(jié)果表明，除潰瘍型外，其余3型斑塊的組織學(xué)構(gòu)成在用藥前后均有不同程度的變化，變化最大的為脂質(zhì)型斑塊，纖維型斑塊次之，鈣化型斑塊變化率最小，提示祛瘀消斑膠囊能在一定程度上改變斑塊的組織學(xué)構(gòu)成，增大斑塊密度，起到穩(wěn)定斑塊的作用。洪永敦等［33］將120例臨床確診為急性冠脈綜合征的患者隨機(jī)分為對(duì)照組和香丹注射液治療組，觀察其臨床療效并檢測治療前后的CRP、IL-6及TNF-α水平。結(jié)果表明，治療組心絞痛療效、心電圖療效、包括死亡在內(nèi)的西醫(yī)綜合療效以及中醫(yī)證候積分均優(yōu)于對(duì)照組；治療后兩組炎癥指標(biāo)均明顯下降，而治療組較對(duì)照組下降更為明顯。左芳等［34］將80例AS斑塊患者隨機(jī)雙盲分為兩組，對(duì)照組行常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服通心絡(luò)膠囊，觀察用藥前后患者血脂變化及斑塊聲學(xué)密度的變化。治療組血脂水平較治療前明顯降低，治療組斑塊聲學(xué)密度水平高于對(duì)照組，治療組軟斑塊聲學(xué)密度較治療前明顯升高，結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊可以降低血脂、改善易損斑塊組織學(xué)構(gòu)成、增加斑塊密度從而穩(wěn)定斑塊。丁茹等［35］將32例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組和通心絡(luò)治療組，分別測定了治療前后患者VCAM-1和血脂水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間治療前后血脂成分的變化相近，但通心絡(luò)組治療后血清VCAM-1水平降低明顯，認(rèn)為通心絡(luò)具有一定程度增加斑塊穩(wěn)定性的作用。曹源等［36］觀察了復(fù)方丹參滴丸對(duì)冠心病患者M(jìn)MP-9和TNF-α的影響，發(fā)現(xiàn)治療組MMP-9和TNF-α水平較治療前以及較對(duì)照組均有明顯降低，認(rèn)為復(fù)方丹參滴丸有利于斑塊的穩(wěn)定性。尚德師等［37］采用化濕泄?jié)釡蔀a、苦參、防己、蒲黃、虎杖、玉米須等）治療不穩(wěn)定型心絞痛，療程為12周，結(jié)果顯示化濕泄?jié)釡茱@著降低不穩(wěn)定型心絞痛患者IL-6的水平，對(duì)TNF-α影響不大；認(rèn)為化濕泄?jié)釡ㄟ^降低IL-6水平來穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣易損斑塊。劉龍濤等［38］采用高分辨率超聲技術(shù)，臨床觀察虎杖有效成分虎杖苷對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化及其斑塊穩(wěn)定性的干預(yù)作用，結(jié)果顯示與治療前比較，治療組患者頸動(dòng)脈IMT與斑塊積分顯著減小，血清MMP-1、MMP-1／TIMP-1水平顯著降低，不穩(wěn)定斑塊的軟斑數(shù)量有減少趨勢，但尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 結(jié) 語

近年來，中醫(yī)藥對(duì)AS及其斑塊穩(wěn)定性的研究取得了一些進(jìn)展。筆者認(rèn)為目前中醫(yī)對(duì)于斑塊穩(wěn)定性的研究還存在著一些問題：（1）從臨床到實(shí)驗(yàn)研究仍然從活血化痰、解毒消瘀等“瀉實(shí)”方面入手，以補(bǔ)虛扶正固本方藥為基礎(chǔ)的研究較少；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)較多，大規(guī)模隨機(jī)、雙盲的臨床研究較少；（3）預(yù)防性研究尚處于實(shí)驗(yàn)室階段。發(fā)揮中醫(yī)“治未病”優(yōu)勢，將AS的治療由穩(wěn)定斑塊向預(yù)防AS的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移是今后研究的重點(diǎn)。

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