癲癇患者的自殺風險及其危險因素

廖金池王薇薇吳遜

·綜 述·

癲癇患者的自殺風險及其危險因素

廖金池*王薇薇*吳遜*

癲癇 自殺 危險因素

癲癇是神經(jīng)科常見的疾病，在過去的數(shù)十年中，新型抗癲癇藥物的出現(xiàn)以及外科手術的進步使癲癇發(fā)作的控制水平得到了很大的提高。近年來，國外學者對癲癇與自殺之間的關系進行了較深入的探討。本文將對癲癇患者的自殺風險及危險因素作一簡要綜述。

1 癲癇患者的自殺風險

國外學者［1］認為，最早關注癲癇患者自殺問題的是Prudhomme，他于1941年報告了75，000名因為癲癇而住院的患者，其中有67人最終發(fā)生了自殺，雖然未能明確所有的自殺都與癲癇有關，但癲癇患者自殺風險增高的觀點得到了越來越多研究的支持［2－4］。雖然不同的研究因研究主體、時間、地域、疾病本身的差異而結果存在差異，但普遍的觀點認為：癲癇患者的自殺風險為普通人群的3～5倍。2009年Bell等［5］對74個研究進行薈萃分析顯示：在396，865個隨訪人年中，190個患者因自殺死亡，人口匹配的預期自殺人數(shù)為58.7，標準化死亡率為3.25。

2 癲癇患者自殺的危險因素

既往的研究表明，癲癇患者的自殺與以下因素有一定關系：

2.1 年齡 癲癇的發(fā)病年齡與自殺風險有一定的相關性，

癲癇發(fā)病年齡小是自殺的危險因素之一［6－7］。發(fā)病年齡早的癲癇患者抑郁、恥辱感和婚姻問題更突出。Nilsson等［6］回顧了49例有自殺行為或自殺傾向的癲癇患者及171例對照患者，以發(fā)病年齡大于30歲的患者作為參考，18～29歲發(fā)病的患者，自殺的相對危險度（RR）為2.8，10～17歲發(fā)病的為19.6，0～9歲發(fā)病的為12.0，后兩個年齡組合并后為16.0，這意味著青春期或青春前期起病發(fā)生自殺的危險度最大。作者認為，青春期是生理和社會心理成熟的特殊時期，該時期出現(xiàn)癲癇發(fā)作比長時間的癲癇發(fā)作對患者自殺行為的影響顯得更為重要。

2.2 病程 一種觀點認為：在整個癲癇病程中，疾病的早期是自殺的高危階段。Christensen等人［8］的病例對照研究發(fā)現(xiàn)：癲癇患者自殺的最高危時期為疾病確診后的半年內(nèi)，隨著病程的遷延，患者自殺的風險趨于下降。

另外一種觀點認為：癲癇患者的自殺往往在癲癇發(fā)作得到完全控制之后的短期內(nèi)發(fā)生。Blumer等［1］于 1987至1999年間觀察了10，739名癲癇患者，其中5名患者發(fā)生了自殺，均發(fā)生于癲癇完全控制之后的短期內(nèi)。他們都有長期癲癇病史及躁狂癥，都進行了手術治療，自殺發(fā)生于躁狂發(fā)作中或躁狂發(fā)作后的抑郁狀態(tài)下。有人認為：這可能與所謂的“被迫正?；庇嘘P，它指的是長期難治性癲癇在控制發(fā)作后由于回歸常態(tài)、角色改變而出現(xiàn)的抑郁或精神性疾病發(fā)作［7，9］。

2.3 癲癇發(fā)作類型 雖然Nilsson等［6］認為患者的自殺風險與癲癇發(fā)作類型、腦電圖上放電部位等無關，但較普遍的觀點是：復雜部分性發(fā)作，尤其是顳葉癲癇的患者自殺率更高［2，8］；Bell等［5］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：顳葉癲癇患者自殺的標準化死亡率為6.57，高于相應總體水平。

2.4 精神性疾病及精神疾病家族史 癲癇患者的精神性疾病史在自殺中具有重要的作用［4，6，8］。Christensen等［8］關于癲癇患者自殺危險因素的病例對照研究中納入了21，169名自殺患者和423，128名對照者，以精神性疾病或癲癇病史作為危險因素，結果顯示：無精神性疾病而有癲癇的患者，其自殺相對危險度（RR）為1.99，有精神性疾病但沒有癲癇的患者RR值為 12.5，有精神性疾病的癲癇的患者 RR值為 13.7，其中最高危的因素是癲癇合并精神性疾病。Nilsson等［6］關于癲癇患者自殺危險因素的病例對照研究顯示：合并精神性疾病的癲癇患者與無合并精神性疾病的患者相比較的自殺相對危險度（RR）為9.0。在這些精神性疾病中，自殺企圖更是發(fā)生自殺的強有力預警信號，Bell等［5］在薈萃分析中發(fā)現(xiàn)：有自殺企圖的患者最終發(fā)生自殺的風險可以達到普通人群的38.4倍。精神疾病家族史亦是癲癇患者自殺的危險因素之一，Hesdorffer等［10］認為：在有關抗癲癇藥物與自殺風險的研究中，精神疾病的家族史往往是導致自殺危險度偏高的一個重要因素。

2.5 合并認知障礙 有研究認為，認知功能障礙是癲癇患者發(fā)生自殺的危險因素［4］。但加利福尼亞的一項研究［11］提示：有智能障礙的癲癇患者，自殺標準化死亡率為0.3；而在有智能障礙但沒有癲癇的患者，自殺標準化死亡率為0.2，均比普通人群低，這與既往的報道相矛盾，這種差異的原因可能在于研究對象存在差異。

2.6 抗癲癇藥物治療 抗癲癇藥物是否增加癲癇患者自殺的風險是一個有爭議性的問題。2008年美國FDA公布了一個抗癲癇藥物與自殺傾向之間的薈萃分析［10］：基于抗癲癇藥物的199項臨床藥物不良反應監(jiān)測資料，他們對11種抗癲癇藥（卡馬西平、丙戊酸鈉、非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、普瑞巴林、噻加賓、托吡酯、唑尼沙胺）進行了薈萃分析，結果顯示：藥物治療組的患者中有0.43%產(chǎn)生過自殺意念或自殺企圖，而安慰劑組僅為0.22%；藥物治療組的患者中有4例發(fā)生自殺，而安慰劑組無一例自殺，藥物組相對安慰劑組總的自殺風險OR值為1.80。單藥統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)丙戊酸和卡馬西平的自殺率顯示出下降趨勢，但未見統(tǒng)計學差異?；谝陨系慕y(tǒng)計學結果，F(xiàn)DA認為與安慰劑相比，抗癲癇藥物可以增加自殺風險。但該薈萃分析存在一些方法學上的問題，比如采用藥物不良反應資料作為研究資料導致報道偏倚，未對既往的精神疾病病史、家族史等危險因素進行調(diào)整等［10］，因而可靠性受到質(zhì)疑。近年來，一些研究對抗癲癇藥引起自殺風險增加的原因進行了討論，包括抗癲癇藥的精神藥理作用，藥物劑量，精神性疾病史以及家族史等，但由于不同研究之間方法學上的差異，一直沒有明確的結論。

抗癲癇藥的精神藥理作用是一個重要的影響因素。不同的抗癲癇藥除了抗驚厥作用外，還對心境和行為產(chǎn)生一定的副作用。不同的AEDs對精神活動的影響不同，抗癲癇藥物引起自殺風險增高的可能原因是藥物可以降低精神性疾病的發(fā)病閾值［10］。在傳統(tǒng)抗癲癇藥物中，苯巴比妥可能增加自殺危險性，而卡馬西平和丙戊酸鈉可能具有預防作用［10］；新型抗癲癇藥物對心境和行為的不良反應較傳統(tǒng)抗癲癇藥物顯著［12－13］。Andersohn等［14］嘗試按藥物導致抑郁的風險的不同將新型抗癲癇藥物分為低危組（奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林）和高危組（噻加賓、左乙拉西坦、托吡酯、氨己烯酸），發(fā)現(xiàn)應用高危組藥物引起的自殺相關風險是沒有應用藥物情況下的3倍，而應用低危組藥物的相關風險與沒有應用藥物無明顯差異。單藥自殺風險的OR值如下：拉莫三嗪 0.93，加巴噴丁 0.70，左乙拉西坦 6.42，托吡酯 2.42，氨己烯酸 2.44，奧卡西平、普瑞巴林和噻加賓組因為未發(fā)現(xiàn)自殺相關行為，無法計算OR值，僅左乙拉西坦的OR值具有統(tǒng)計學意義。

藥物劑量大小和藥物聯(lián)合種類也是考慮的因素，但這些因素的作用似乎不大。Wen等［15］發(fā)現(xiàn)：在抗癲癇藥物劑量增加時可以看到自殺意念的增加，但沒有達到統(tǒng)計學差異。服用3種AEDs的患者和單獨服用一種AED治療的患者相比，自殺的相對危險度為3.1，但未見統(tǒng)計學差異［6］。

雖然爭論一直沒有統(tǒng)一的結論，但一致的觀點是：把所有抗癲癇藥物的自殺風險等同看待顯然過于武斷，而且是不合理的。不論抗癲癇藥物是否會增加自殺傾向的風險，自殺風險都不應該是停止或減少抗癲癇藥物應用的指征，因為癲癇控制不滿意導致的大腦功能受損、意外傷害和不明原因的突然死亡比自殺的危害大得多［10］。

2.7 外科治療 外科手術后的隨訪研究或薈萃分析均發(fā)現(xiàn)：接受外科治療的癲癇患者自殺可能性增加。在自殺的患者中，癲癇發(fā)作的控制情況參差不齊，自殺風險大小似乎與手術后有無發(fā)作沒有必然聯(lián)系［4］。Hamid等［2］對316例癲癇患者進行手術后連續(xù)5年的觀察，在2296個觀察人年中，4名患者發(fā)生了自殺，與美國普通人群自殺風險相比，年齡和性別匹配后的標準化死亡率為13.3，自殺的4位患者手術后發(fā)作均已消失。目前還沒有研究前瞻性的研究不同手術方式與自殺風險之間的關系，但 Bell等［5］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：顳葉切除術的癲癇患者，自殺標準化死亡率為13.9，高于其他外科治療（包括神經(jīng)調(diào)控治療）的6.37。對于手術與自殺風險增高的解釋，有人認為可能與癲癇患者手術后邊緣系統(tǒng)神經(jīng)網(wǎng)絡、神經(jīng)遞質(zhì)變化有關［2］。

2.8 其他因素 性別與自殺風險有一定關系，最終發(fā)生自殺在男性更常見，而自殺企圖在女性更常見；單純部分性發(fā)作和原發(fā)、繼發(fā)性全面性發(fā)作的發(fā)作頻率與男性自殺正相關，復雜部分性發(fā)作的發(fā)作頻率與女性自殺正相關［16］。癲癇發(fā)作頻率高的患者自殺有增高趨勢，但未見顯著性差異，病情嚴重程度、治療依從性、酗酒、藥物濫用等可能都與自殺風險有一定關系，但研究不多，結論不一［2，6］。

3 癲癇患者自殺的發(fā)生機制

自殺是一個復雜的生物－心理－社會問題。疾病導致的社會經(jīng)濟地位低下、精神疾患可能與癲癇患者的自殺有一定關系。除此以外，癲癇患者的自殺可能也存在生物學的作用，也許正如推測所述，癲癇和抑郁、自殺行為等精神性疾病之間的作用是雙向性的：在癲癇和精神障礙之間存在共同的病理生理機制，例如額顳葉的結構、功能和神經(jīng)遞質(zhì)分泌的異常［17］。這種推測得到了臨床和基礎研究的支持。臨床資料顯示：某些癲癇患者的更容易出現(xiàn)精神性疾患，部分患者在接受藥物治療時更容易出現(xiàn)藥物相關的精神不良反應［18］。一些基礎研究發(fā)現(xiàn)：在部分自殺患者，5－羥色胺（5-HT）代謝產(chǎn)物5－羥吲哚乙酸（5-HIAA）濃度偏低，5－羥色胺代謝異常也見于抑郁、焦慮以及癲癇等疾病［17］；在一部分癲癇患者，神經(jīng)細胞內(nèi)谷氨酸合成酶功能低下，與心境障礙、自殺等患者具有相似之處［19］。

4 小結

不同病因引起的癲癇臨床表現(xiàn)差異很大，而自殺也跟諸多因素有關，在自殺的癲癇患者中，可能由于多種危險因素的疊加，患者出現(xiàn)精神性疾病，產(chǎn)生自殺意念或自殺企圖，最終發(fā)生自殺。臨床醫(yī)師在決定患者的治療方案時，考慮的因素是多方面的，除了藥物的療效，患者的性別、年齡、社會職能、精神性疾病史及家族史等都是需要考慮的因素。我們在努力控制癲癇發(fā)作的同時，應該提高對患者精神性疾病，特別是焦慮、抑郁以及自殺傾向的診斷意識，及時、早期識別高?；颊?，給予相應的藥物、行為或心理治療。

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R742.1 （

2011－01－27）

A （責任編輯：曹莉萍）

* 北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（北京 100034）