IL-8與潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展

郭俊宇（右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肛腸科，廣西 百色 533000）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種非特異性的結(jié)腸炎癥，1859年由Wliks首先提出并描述，我國(guó)于1956年首次報(bào)道。北歐和北美研究資料顯示每年的發(fā)病率為2～10/10萬(wàn)。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道近20年來(lái)，尤其最近10年該病的發(fā)病率明顯上升，近10年報(bào)告的病例數(shù)是前10年的3.8倍。UC病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，潰瘍性結(jié)腸炎是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制與機(jī)體免疫功能的異常、炎性介質(zhì)的增多存在著密切的聯(lián)系。細(xì)胞因子在UC發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越多地被人們關(guān)注。免疫調(diào)節(jié)異常，促炎細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子之間的平衡失調(diào)被視為UC的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制[1]。成為近10年來(lái)UC研究的熱點(diǎn)。在復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中，IL-8的作用日益受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視，從分子水平探討潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)，已成為新的研究熱點(diǎn)。

1 IL-8的產(chǎn)生及生物學(xué)作用

IL-8是一種多源的細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞產(chǎn)生，單核細(xì)胞經(jīng)LPS誘導(dǎo)3h開始產(chǎn)生IL-8并于12h時(shí)達(dá)高峰。LPS能呈劑量售賴性地誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-8。IL-8也可因上皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞在IL-1、TNF 和外源性因子細(xì)菌多糖（LPS）的刺激下產(chǎn)生。人類多種腫瘤細(xì)胞均可表達(dá)IL-8，其中鱗狀細(xì)胞癌、甲狀腺癌、黑素瘤等可組成性產(chǎn)生IL-8，肝癌、腎細(xì)胞癌、星狀細(xì)胞瘤等需在IL-1或TNF-α等刺激下合成和分泌。IL-8與多種炎性反應(yīng)性疾病、免疫性疾病、腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，其可促進(jìn)炎性反應(yīng)進(jìn)程、刺激血管的形成及調(diào)節(jié)宿主免疫功能等。IL-8能迅速通過內(nèi)移下調(diào)自身受體，一部分受體貯存于受體庫(kù)循環(huán)使用。IL-8的快速再循環(huán)利用，對(duì)于中性粒細(xì)胞的趨化反應(yīng)可能是必不可少的。IL-8作用于各種免疫活性細(xì)胞，主要是趨化和激活中性粒細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，釋放超氧化物和溶酶體酶、白三烯B4、組胺等多種炎性介質(zhì)，誘發(fā)炎性反應(yīng)和組織損傷[2]。

2 IL-8結(jié)構(gòu)及受體

IL-8是一種小分子量多肽，相對(duì)分子質(zhì)量為8.3×103。IL-8分子含4個(gè)Cys，耐熱、耐堿，在pH值為2.4～9時(shí)保持活性，對(duì)巰基化合物敏感，對(duì)糜蛋白酶、胰蛋白酶有一定耐受力，其活性可被抗IL-8抗體中和。人IL-8基因定位于第4號(hào)染色體，基因組有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子。單核細(xì)胞產(chǎn)生的成熟IL-8分子主要形式為72個(gè)氨基酸，而內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的成熟IL-8分子主要為77個(gè)氨基酸。不同形式IL-8的生物學(xué)活性極其相似，在體外，77氨基酸形式可被血纖維蛋白溶酶或凝血酶裂解為72氨基酸形式的IL-8，后者較前者的生物學(xué)活性要高2～10倍 。IL-8受體有兩型：IL-8R A型（或IL-8RⅠ）和IL-8r B型（或IL-8RⅡ），IL-8rA受體主要分布于單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、黑素瘤細(xì)胞和T細(xì)胞，為高親和力，特異性結(jié)合IL-8。IL-8B受體主要分布于中性粒細(xì)胞和髓樣細(xì)胞前體細(xì)胞系，如HL60細(xì)胞系，與IL-8、GROα、GROβ和GROγ結(jié)合為高親和力[3]。IL-8R屬于G蛋白耦聯(lián)受體，與相應(yīng)受體結(jié)合后可使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度短暫升高，IL-8的這種刺激作用可被鈣離子阻滯劑異搏定或G蛋白阻滯劑百日咳桿菌毒素（IAP）等阻斷或抑制。有報(bào)道，IL-8受體所介導(dǎo)的信號(hào)傳遞參與細(xì)胞膜鈣通道的開放，又涉及對(duì)CTX和PTX敏感的G蛋白亞單位的轉(zhuǎn)導(dǎo)及磷脂酰肌醇代謝和PKC的激活。

3 抑制IL-8的產(chǎn)生和作用

地塞米松阻斷IL-8與受體的結(jié)合是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)IL-8受體的競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑；也可因取消IL-8誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞游走從而抑制其生物學(xué)作用。氯化銨則是通過改變靶細(xì)胞內(nèi)環(huán)境而改變中性粒細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境，阻斷IL-8受體的再循環(huán)，抑制IL-8的炎癥活性。鈣通道拮抗劑、多種PKC、PIN及CTX抑制劑可抑制IL-8受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞，從而抑制IL-8的作用。抑制白細(xì)胞黏附阻斷IL-8誘導(dǎo)的白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附反應(yīng)，進(jìn)而抑制白細(xì)胞的跨膜移行和局部浸潤(rùn)，減輕炎性反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥環(huán)孢素A、 IL-4及IFN-γ均能在轉(zhuǎn)錄水平抑制IL-8的產(chǎn)生；發(fā)現(xiàn)一種新的白三烯合成抑制劑（ETH615）具有強(qiáng)大的抑制各種細(xì)胞表達(dá)IL-8mRNA的作用，這對(duì)于在抑制IL-8產(chǎn)生的同時(shí)，阻斷IL-8誘導(dǎo)的LTB4合成及LTB4與IL-8的協(xié)同致炎作用有重要意義[4]。

4 IL-8與UC

許多研究資料表明，免疫因素在UC的病因中發(fā)揮重要作用。腸道黏膜正常免疫調(diào)節(jié)的失衡或免疫系統(tǒng)的異常是UC 發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。中性粒細(xì)胞、B和T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷（NK） 細(xì)胞等參與了這個(gè)連續(xù)的慢性免疫過程。UC 患者的結(jié)腸黏膜中可檢測(cè)到大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞[5]。這些免疫細(xì)胞釋放的抗體、炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子引起炎性病變和組織破壞[6,7]?，F(xiàn)有研究證實(shí)在免疫反應(yīng)及局部炎性反應(yīng)中細(xì)胞因子起重要作用，促炎性細(xì)胞因子IL- 1、IL- 6、IL- 8和腫瘤壞死因子（ TNF） 等是公認(rèn)的能介導(dǎo)UC發(fā)病的細(xì)胞因子[8,9]，TNF-α、IL-1、IL-6等誘發(fā)的UC腸道炎性反應(yīng)在很大程度上是通過誘導(dǎo)產(chǎn)生以IL-8為代表的趨化因子所介導(dǎo)的[10]，因此IL-8在UC患者結(jié)腸黏膜和外周血中因炎癥程度而顯著增高[11]，在UC炎性反應(yīng)的持續(xù)與放大中起重要作用。IL-8在UC中主要通過趨化，激活中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞促進(jìn)炎性反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)表明，IL-8可與中性粒細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞外形改變，促進(jìn)其脫顆粒，激活中性粒細(xì)胞并使其產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，形成超氧化物，釋放溶酶體，從而促進(jìn)炎性反應(yīng)[12]，并產(chǎn)生大量毒性物質(zhì)，加重炎性反應(yīng)[13,14]?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，UC 發(fā)生過程中IL-8 是必不可少的炎性介質(zhì)，無(wú)論是在糞便、組織還是血清中，UC患者的IL-8 含量均明顯升高，而且隨著病變范圍的擴(kuò)大和病變程度的增加而呈增加趨勢(shì)[15]。王偉寧等[1]研究中發(fā)現(xiàn)IL-8 mRNA陽(yáng)性細(xì)胞與正常對(duì)照組相比，有明顯增高，且IL-8 mRNA陽(yáng)性細(xì)胞主要位于隱窩膿腫、乳膜層等區(qū)域的巨噬細(xì)胞內(nèi)。利用原位雜交技術(shù)可顯示IL- 8 mRNA在UC活動(dòng)期腸黏膜病變區(qū)域的表達(dá)明顯增加，特別是瘺管及隱窩膿腫的邊緣、與潰瘍相鄰的黏膜區(qū)域以及黏膜表面、潰瘍底部的炎性滲出物內(nèi)。UC發(fā)病的前期階段，在固有膜淺層及上皮內(nèi)，IL-8陽(yáng)性細(xì)胞可造成一個(gè)梯度，導(dǎo)致病變黏膜表面中性粒細(xì)胞的增加[16]。臨床上，IL-8高水平表達(dá)可作為UC復(fù)發(fā)的早期診斷指標(biāo)。研究顯示，UC患者血清IL-8含量明顯增加，血清IL-8、結(jié)腸黏膜組織及其mRNA的表達(dá)增強(qiáng)，且其含量與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17]。宋愛玲[18]發(fā)現(xiàn)UC患者血清IL-8 濃度高于正常者，并隨病情進(jìn)展呈逐步升高趨勢(shì)，中度高于輕度，重度顯著高于輕、中度患者組。高偉等[19]應(yīng)用免疫組織化學(xué)法研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期UC患者IL-8 水平明顯高于緩解期、正常組織，且與黏膜的中性粒細(xì)胞數(shù)、病灶的大體炎癥程度呈正相關(guān)，經(jīng)5-氨基水楊酸制劑治療后，患者的腸道病變明顯改善。血清IL-8含量亦明顯下降。提示IL-8的變化對(duì)UC嚴(yán)重程度和療效的判斷有一定指導(dǎo)意義。

IL-8作為UC炎癥機(jī)制中的一個(gè)重要致炎因子，參與UC的發(fā)生、發(fā)展及加重病情的角色，在今后的臨床治療中應(yīng)該得到重視。因此，研究抑制IL-8的產(chǎn)生和生物活性藥物是治療UC的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，有望成為治療UC的新方法[20]。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，抗IL-8抗體對(duì)免疫復(fù)合物誘發(fā)的結(jié)腸炎有效[21]，IL-8可能成為另一個(gè)治療目標(biāo)。目前可從對(duì)抗IL-8的作用或拮抗其受體、改變靶細(xì)胞內(nèi)環(huán)境、抑制IL-8信號(hào)傳遞、抑制白細(xì)胞黏附等方面進(jìn)行生物活性藥物的研究，從而對(duì)UC有一些更為有效的治療方法。由于IL-8在UC活動(dòng)期和緩解期均有血、糞含量的變化，因此IL-8 用于UC早期檢測(cè)、提供預(yù)測(cè)信息、指導(dǎo)及時(shí)治療、評(píng)估治療效果等工作有待進(jìn)一步研究。綜上所述，研究IL-8及其受體的生物活性、IL-8信號(hào)傳遞、IL-8與UC的關(guān)系將對(duì)UC的深人研究和臨床診治產(chǎn)生重要的意義。

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