信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3與心肌重塑的研究進(jìn)展

崔傳玨， 魏英杰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院心血管病研究所,阜外心血管病醫(yī)院，衛(wèi)生部心血管疾病再生醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室， 北京 100037)

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3與心肌重塑的研究進(jìn)展

崔傳玨， 魏英杰△

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院心血管病研究所,阜外心血管病醫(yī)院，衛(wèi)生部心血管疾病再生醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室， 北京 100037)

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3； 心肌重塑； 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)是一組存在于胞漿并在激活后能轉(zhuǎn)入核內(nèi)的DNA結(jié)合蛋白家族，具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控的功能。哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)7種： STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。STAT蛋白是JAK(Janus kinase)/STAT通路中重要的JAK的底物。JAK是一類非跨膜型的酪氨酸激酶，共有4個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。STAT蛋白廣泛表達(dá)于機(jī)體不同類型的細(xì)胞和組織中，參與細(xì)胞生長、分化、凋亡等多種生理功能的調(diào)控[1]。在正常情況下，STAT蛋白的激活表達(dá)是短暫的，而在心肌受損的病理過程中，可有STAT3的持續(xù)活化。心肌重塑是機(jī)體在心肌細(xì)胞的前后負(fù)荷過重情況下所采取的一種代償方式，是引起心力衰竭的重要機(jī)制，本文就STAT3在不同原因引起的心肌重塑中的作用作一綜述。

1 STAT3的結(jié)構(gòu)與功能

STAT3是在1994年作為IL-6信號傳遞中的急性期反應(yīng)因子被純化出來的。編碼STAT3的基因在人類定位于第17號染色體。STAT3蛋白大約有770個氨基酸組成，分子量約為90 kD?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)3種STAT3的異構(gòu)體：STAT3α(即一般意義所指的STAT3)、STAT3β和STAT3γ。其基本結(jié)構(gòu)可分為6個結(jié)構(gòu)域：氨基末端結(jié)構(gòu)域(amino-terminal domain，NH2)、螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域(coiled-coiled domain，CCD)、DNA結(jié)合域(DNA-binding domain, DBD)、連接結(jié)構(gòu)域(linker domain，LD)、SH2結(jié)構(gòu)域(Src-homology-2 domain,SH2)、羧基端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(transcription activation domain, TAD)[2]。其中，SH2結(jié)構(gòu)域是結(jié)構(gòu)上最保守和功能上最重要的部分，其功能為：(1)參與STAT3的酪氨酸磷酸化(Y705磷酸化位點(diǎn)是STAT3活化的標(biāo)志);(2)在STAT3的二聚體形成中起重要作用。STAT3的羧基端有1個絲氨酸磷酸化位點(diǎn)(Ser727)，是多種絲氨酸激酶的底物，其磷酸化水平可調(diào)節(jié)STAT3轉(zhuǎn)錄活性。STAT3是STAT家族的重要成員，在不同細(xì)胞和組織中廣泛表達(dá)，是潛在的細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，可參與細(xì)胞存活、肥厚增生、能量代謝、新生血管的生成以及炎癥過程等的調(diào)控。

2 STAT3的信號通路

2.1STAT3信號通路的激活 STAT3蛋白參與了多種細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，包括gp130受體家族、IFN受體家族。STAT3能被受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTKs)激活，如表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、血小板源性生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)等，也能被非受體酪氨酸激酶(non-receptor tyrosine kinases, NRTKs)如JAK、Src、Ab1等激活[3]。給予小鼠紅細(xì)胞生成素發(fā)生心梗后發(fā)現(xiàn)STAT3也可通過促紅細(xì)胞生成素受體(erythropoietin -receptor，EpoR)激活[4]。另外，瘦素通過瘦素受體可激活STAT3，血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)可通過AngⅡ的1型受體(AT1R)激活STAT3[5]。

細(xì)胞因子等配體與相應(yīng)受體結(jié)合后，首先誘發(fā)受體的二聚化，在胞漿內(nèi)結(jié)合JAK并引發(fā)自身和JAK的酪氨酸磷酸化。磷酸化的受體或JAK募集胞漿內(nèi)的STAT3，使STAT3發(fā)生酪氨酸磷酸化而活化?；罨腟TAT3離開受體，通過分子間SH2區(qū)與酪氨酸磷酸化位點(diǎn)相互作用，在胞漿內(nèi)形成同源或異源二聚體。STAT3蛋白二聚體迅速轉(zhuǎn)位入核，結(jié)合在特定基因的啟動子上，誘導(dǎo)相應(yīng)基因表達(dá)[6]。

生長因子類受體(如EGFR等)本身就具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，與其配體結(jié)合而活化后，使 STAT3磷酸化。而非受體酪氨酸激酶則可直接引起STAT3酪氨酸磷酸化從而激活該信號通路，并且，激活途徑間還具有協(xié)同作用，如PDGF可通過Src激活STAT3；而Src和JAK可協(xié)同介導(dǎo)STAT3持續(xù)活化[7]。

2.2STAT3信號通路的調(diào)節(jié) (1)正調(diào)節(jié)：STAT3分子的Ser727磷酸化位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，可使其獲得最大的轉(zhuǎn)錄活性。另外,在受體水平也存在正調(diào)節(jié)機(jī)制，當(dāng)配體和相應(yīng)受體結(jié)合并活化后，其鄰近的受體可通過交互磷酸化，或使非特異抑制因子的作用下調(diào)，從而加強(qiáng)信號通路。(2)負(fù)調(diào)節(jié)： STAT在發(fā)揮其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的同時，也啟動了該途徑的負(fù)反饋環(huán)路，從而使STAT通路得到平衡與控制。目前已經(jīng)清楚，至少有3 種蛋白質(zhì)家族參與STAT 信號通路的負(fù)調(diào)節(jié)[8],它們是細(xì)胞因子信號抑制因子(suppressors of cytokine signaling，SOCS)、蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase，PTP)和STAT 活化抑制蛋白 (protein inhibitors of activated STAT，PIAS)。(3)STAT3信號通路與其它信號通路的交互作用：細(xì)胞內(nèi)信號通路十分復(fù)雜，往往多條通路之間存在交叉，并可相互作用。如絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號通路可對STAT3通路具有抑制作用。

3 STAT3在心肌重塑中的作用

目前，認(rèn)為心肌重塑是心力衰竭病理發(fā)展過程中的基本機(jī)制和前兆。心肌重塑是心肌對心肌損傷及心臟超負(fù)荷的一種反應(yīng),反映了生長促進(jìn)因子(如細(xì)胞因子、生長因子、血管緊張素等) 及內(nèi)源性生長抑制因子(如心鈉素、緩激肽及NO等) 之間效應(yīng)的失衡。目前已有證明，STAT3參與心肌重塑的過程。

3.1STAT3與心肌肥大 在多種刺激引起的心肌肥大過程中，JAK/STAT3信號通路起著關(guān)鍵作用。Uozumi等[9]應(yīng)用腹主動脈結(jié)扎制作小鼠壓力負(fù)荷型心肌肥大模型中，發(fā)現(xiàn)gp130基因敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟重量指數(shù)(心重/體重)﹑心室壁厚度及心肌細(xì)胞橫截面積及心肌組織腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)表達(dá)與野生型小鼠相比均明顯減弱,壓力負(fù)荷可使野生型小鼠心肌的STAT3及ERK活化，而在gp130基因敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠的心肌中，壓力負(fù)荷可顯著抑制STAT3的活化，而不能抑制 ERK的活化程度。結(jié)果表明，STAT3通路在壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥大的過程中具有重要作用。心肌特異性過表達(dá)STAT3基因的轉(zhuǎn)基因小鼠可引起心肌呈自發(fā)的同心性肥大[10]，提示STAT3在心肌細(xì)胞生長中發(fā)揮重要作用。Yasukawa等[11]分別利用主動脈縮窄法和加入白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)制作體內(nèi)和體外的心肌肥大模型，發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)實(shí)驗中，急性反應(yīng)期3 h和肥大反應(yīng)期2 d可激活STAT3，同時激活gp130/JAK/STAT3的負(fù)調(diào)節(jié)因子SOCS3，說明STAT3和SOCS3關(guān)系密切；在體外實(shí)驗中，發(fā)現(xiàn)LIF可激活gp130受體，當(dāng)過表達(dá)SOCS3后，可抑制LIF誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，并可抑制gp130的下游信號通路，包括STAT3通路,這些結(jié)果提示，SOCS3的負(fù)反饋調(diào)節(jié)和STAT3通路的激活之間的平衡作用，在心肌肥大轉(zhuǎn)向心衰過程中起重要作用。從而抑制心肌肥大的生成。LIF主要是引起心肌的擴(kuò)張性肥大，提示STAT3可能參與心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)變化。心肌過表達(dá)STAT3基因的轉(zhuǎn)基因小鼠可明顯表現(xiàn)心肌肥大，提示，STAT3信號通路的激活是心肌肥大發(fā)生的重要機(jī)制之一。但是，STAT3的活化和生理表現(xiàn)在心肌肥大的機(jī)制中，還不是十分清楚，有待進(jìn)一步研究。

3.2STAT3與心肌細(xì)胞存活 有研究表明，心肌特異性過度表達(dá)STAT3基因的轉(zhuǎn)基因小鼠能夠耐受阿霉素引起的心肌損傷，直接證明了STAT3信號通路介導(dǎo)了心肌內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)作用。有些學(xué)者認(rèn)為這種保護(hù)作用的機(jī)制與STAT3上調(diào)錳超氧化物岐化酶(manganese superoxide dismutase, MnSOD)、抗凋亡蛋白Bcl-XL和細(xì)胞保護(hù)蛋白HSP70有關(guān)[12,13]。Lu等[14]在用H2O2預(yù)處理引起的心肌細(xì)胞適應(yīng)性保護(hù)中，發(fā)現(xiàn)也有STAT3的高表達(dá)，證明了STAT3參與了心肌細(xì)胞的適應(yīng)性保護(hù)作用。

3.3STAT3與線粒體能量代謝 心臟是一個高度需氧和耗能的器官，能量物質(zhì)充分供應(yīng)是維持心肌細(xì)胞正常功能和完整結(jié)構(gòu)的保證。線粒體則是機(jī)體重要的“能量工廠”，因此，線粒體的生物能量功能在維持心肌功能和能量代謝中至關(guān)重要。

最近研究表明,STAT3在線粒體的能量產(chǎn)生過程中具有直接影響。維甲酸/干擾素誘導(dǎo)死亡相關(guān)基因(genes associated with retinoid-interferon-induced mortality,GRIM)-19的表達(dá)產(chǎn)物是純化的線粒體呼吸鏈復(fù)合物I的組成成分，它可抑制STAT3的轉(zhuǎn)錄活性[15],Wegrzyn等[16]研究發(fā)現(xiàn)GRIM-19蛋白和STAT3的結(jié)合與STAT3的線粒體定位相關(guān)。在線粒體中，STAT3與含有GRIM-19蛋白的線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ和Ⅱ相互作用，通過氧化磷酸化產(chǎn)生能量，并且STAT3主要是通過Ser727磷酸化位點(diǎn)來影響線粒體的功能。

3.4STAT3與缺血和缺血-再灌注損傷(ischemia/reperfusion injury, I/R) 在缺氧和心肌缺血情況下，能增加IL-6類細(xì)胞因子和gp130的表達(dá)，提示這條通路在I/R中起重要作用[17]。McCormick等[18]在進(jìn)行大鼠缺血-再灌注的在體實(shí)驗中，發(fā)現(xiàn)STAT3在缺血25 min時其酪氨酸磷酸化水平與假手術(shù)組比有明顯升高，再灌注30 min可進(jìn)一步升高，至少可持續(xù)6 h。過表達(dá)STAT3的轉(zhuǎn)基因小鼠，在缺血1 h、再灌注2 h以及缺血30 min、再灌注24 h后，與野生型小鼠相比，心梗面積可減小[19]。另外， STAT3過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠在心梗2周的梗死面積比野生型的要小[20]。在STAT3基因敲除(STAT3-KO)小鼠中發(fā)現(xiàn)，在缺血30 min、再灌注2 h沒有變化[21]，而在缺血1 h、再灌注24 h的心梗面積比野生型小鼠大[22]。STAT3-KO小鼠的存活率在第一個月與野生型小鼠差不多，到心梗慢性期，死亡率開始增加，提示STAT3在防止心肌重塑中起重要作用。

缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning, IPC)是指反復(fù)短暫的缺血發(fā)作可使心肌在后續(xù)較長時程缺血中得到保護(hù)，從而減少心肌I/R所引起的心肌細(xì)胞損傷。在IPC的早期階段，JAK2和STAT3廣泛磷酸化，上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2，下調(diào)促凋亡基因Bax，促進(jìn)缺血后心室收縮功能的恢復(fù)，減少心肌細(xì)胞凋亡和心梗面積，預(yù)先使用JAK2抑制劑AG490，上述作用可完全被取消，提示JAK2/STAT3信號通路在早期IPC心肌保護(hù)中起重要作用[23]。在IPC后期階段，STAT3的磷酸化水平及DNA結(jié)合活性增加，以及iNOS活性上調(diào)，提高了心肌細(xì)胞對缺血刺激的適應(yīng)性，有利于心肌細(xì)胞對缺血的耐受，進(jìn)而減少心梗面積[24]。因此，STAT3在心梗心臟的心肌保護(hù)機(jī)制中起重要作用。

3.5STAT3與炎癥 STAT3作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的調(diào)控作用。以往研究表明， STAT3可促進(jìn)細(xì)胞因子的促炎癥反應(yīng)。但是，最近的研究表明，STAT3還參與抗炎作用，在IL-10和IL-11誘導(dǎo)下，通過與受體上的暫時錨靠位點(diǎn)結(jié)合而活化?；罨腟TAT3激活某些控制炎癥靶點(diǎn)轉(zhuǎn)錄的基因,發(fā)揮抗炎癥作用[20]。

3.6STAT3與心肌血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix , ECM) STAT3在調(diào)節(jié)心肌血管生成和組成中，也是一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子。完全敲除STAT3基因，可導(dǎo)致小鼠在胚胎發(fā)育早期(E6.5-7.5)，尤其是在胚胎血管形成之前死亡[25]。內(nèi)皮細(xì)胞特異性STAT3基因敲除小鼠(Tie2-Cretg/-,STAT3flox/flox)，可在發(fā)育早期(E8)時將血管內(nèi)的STAT3消除，但并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的血管缺陷[26]。說明內(nèi)皮的STAT3信號通路在血管形成發(fā)育中并未發(fā)揮作用。

然而，很多證據(jù)表明，STAT3在血管生成中起旁分泌介質(zhì)作用。如心肌細(xì)胞特異性過表達(dá)STAT3，可增加毛細(xì)血管密度和升高血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)以及血管內(nèi)皮(VE)-鈣黏蛋白的表達(dá)[27]。幼年STAT3-KO小鼠的毛細(xì)血管密度減少且ECM組成發(fā)生改變，到成年后可發(fā)生心衰[28]。成年STAT3-KO小鼠的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1, TIMP-1)升高,可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖[29]。另外，STAT3-KO小鼠的腱糖蛋白-C(tenascin-C, TNC)和纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)有高表達(dá)[21]。在這個實(shí)驗的基礎(chǔ)上，Nishioka等[30]發(fā)現(xiàn)，TNC-KO小鼠心梗后可增速心室的重塑和增加剩余心肌的纖維化程度,同樣，Zaman等[31]最近在心梗小鼠中發(fā)現(xiàn)PAI-1也可以增加左心室的纖維化。STAT3-KO小鼠可以增加心肌間質(zhì)纖維化和膠原沉積，打破了ECM的動態(tài)平衡。因此，心肌細(xì)胞的STAT3是通過旁分泌方式參與調(diào)節(jié)心肌血管生成和ECM組成的過程。

3.7STAT3與心力衰竭 不同病因引起心力衰竭的病人，其心臟在晚期階段STAT3表達(dá)和激活程度均減弱。另外，STAT3的上游激活因子，尤其是IL-6家族，如LIF和心肌營養(yǎng)素(cardiotrophin1,CT-1)在心力衰竭病人的血清中有高表達(dá)。Zolk等[32]發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭病人的心臟中，CT-1的mRNA和蛋白水平均明顯增高，而gp130受體蛋白卻明顯減少，提示心力衰竭時，gp130受體下調(diào)消除了CT-1過度表達(dá)對JAK/STAT通路的激活作用。因此，gpl30的喪失引起STAT3信號下調(diào)可能是肥大心肌轉(zhuǎn)向衰竭的重要原因之一。

起負(fù)調(diào)節(jié)作用的SOCS家族在心力衰竭發(fā)生中也參與調(diào)節(jié)。在心力衰竭晚期患者的心臟中SOCS1蛋白表達(dá)增加，SOCS3降低[33]。壓力負(fù)荷可誘導(dǎo)心肌SOCS3的表達(dá)上調(diào)，腺病毒載體介導(dǎo)的SOCS3基因轉(zhuǎn)染心肌細(xì)胞可完全抑制LIF誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大[11]。因此，研究肥大心肌轉(zhuǎn)向衰竭過程中JAK/STAT通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路，對闡明肥大心肌發(fā)生衰竭的機(jī)制和心力衰竭的防治同樣具有重要意義。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，STAT3參與促進(jìn)心肌細(xì)胞存活、心肌能量代謝、血管生成和ECM重塑等方面的調(diào)節(jié)。大量的動物實(shí)驗和臨床研究證實(shí)心力衰竭時有STAT3表達(dá)下調(diào)，表明STAT3在防止心肌重塑過程中發(fā)揮著重要作用。gp130/STAT3信號通路的激活，觸發(fā)了心肌內(nèi)源性的保護(hù)機(jī)制，抑制了心肌細(xì)胞凋亡并促進(jìn)了心肌血管生成，為防治缺血性心臟病和心力衰竭提供了一個新思路。因此，了解如何調(diào)控STAT3信號通路以及在心肌重塑中STAT3的下游機(jī)制，將有助于我們最大程度地保護(hù)心臟，同時將有害程度降到最低。

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Signaltransducerandactivatoroftranscription3incardiacremodeling

CUI Chuan-jue, WEI Ying-jie

(KeyLaboratoryofCardiovascularRegenerativeMedicine,MinistryofHealth,CardiovascularInstituteandFuwaiHospital,CAMSandPUMC,Beijing100037,China.E-mail:weiyingjie@yahoo.com)

Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), a kind of potential nuclear factor in cytoplasm, is involved in myocardial protection and hypertrophy, and impacts on the vasculature and the extracellular matrix (ECM) via paracrine pathways. By collecting numerous data from experimental and clinical studies, we provide an overview on STAT3 signaling and summarize the current understanding of the role of STAT3 in cardiac remodeling in this review.

Signal transducer and activator of transcription 3; Cardiac remodeling; Signal transduction

1000-4718(2011)04-0808-05

R364.1

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.04.037

2010-07-27

2010-10-27

△ 通訊作者 Tel:010-88398494; E-mail: weiyingjie@yahoo.com