不同頻率經(jīng)顱磁刺激對(duì)正常和腦缺血大鼠海馬記憶能力的影響

欒玉民,胡中

不同頻率經(jīng)顱磁刺激對(duì)正常和腦缺血大鼠海馬記憶能力的影響

欒玉民,胡中

與近期記憶功能有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)就是海馬環(huán)路。大量的研究發(fā)現(xiàn),不同頻率的經(jīng)顱磁刺激對(duì)正常和腦缺血大鼠記憶功能的影響是不同,表現(xiàn)為損壞正常大鼠的記憶能力,而改善腦缺血大鼠的記憶能力。

經(jīng)顱磁刺激;頻率;海馬;腦缺血;綜述

經(jīng)顱磁刺激技術(shù)(TMS)誕生于上世紀(jì)80年代,是一種非侵入性的生物刺激技術(shù)。TMS能影響神經(jīng)系統(tǒng)功能。與傳統(tǒng)的電刺激技術(shù)相比,TM S有許多優(yōu)勢(shì)。這使得TMS成為神經(jīng)功能研究領(lǐng)域一個(gè)非常重要的工具。隨著TMS技術(shù)的發(fā)展,其在臨床醫(yī)學(xué)中的治療作用和不良反應(yīng)越來越受到重視。

1 概述

1996年在馬里蘭舉行有關(guān)rTMS的國際研討會(huì)上,國際經(jīng)顱磁刺激學(xué)會(huì)統(tǒng)一了rTMS安全使用的指導(dǎo)方針和命名方法,用有規(guī)律的重復(fù) TMS(rTMS)代替“快速 TMS”和“快速率TMS”,“快”或者“高頻率”的 rTMS通常表示刺激的速率＞1 Hz,“慢”或者“低頻率”rTMS表示刺激的速率＜1 Hz,但在不同研究中有不同定義。低頻刺激(0.5～5 Hz)的研究較多,較高頻率(＞25 Hz)較高強(qiáng)度的刺激對(duì)某些疾病的療效更好,但患者頭部不適,誘發(fā)癲癇的危險(xiǎn)性也增加[1]。低頻rTMS(＜1 Hz)減少神經(jīng)細(xì)胞興奮性,抑制皮質(zhì)活動(dòng);而高頻刺激(5～25 Hz)增加細(xì)胞興奮性,增強(qiáng)皮質(zhì)活動(dòng)[2]。

TMS作為新的神經(jīng)電生理技術(shù),可與肌電圖誘發(fā)電位儀結(jié)合評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性和皮質(zhì)可塑性;關(guān)閉特定皮質(zhì)區(qū)的活動(dòng),實(shí)現(xiàn)大腦局部功能的“虛擬性損毀”;改變大腦局部皮質(zhì)興奮性、皮質(zhì)代謝及腦血流;TMS還影響腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)和氨基酸的代謝[2]。

2 TMS對(duì)正常大鼠的影響

2.1 Ca2+相關(guān)效應(yīng)

2.1.1 神經(jīng)突觸的變化 脈沖磁場(chǎng)引起神經(jīng)突觸的變化可能是影響大鼠記憶能力的主要作用機(jī)制之一。20 Hz調(diào)制脈沖磁場(chǎng)刺激后1 h,大鼠記憶保持能力降低(P＜0.05),刺激后24 h,磁場(chǎng)的影響基本消失;10 Hz調(diào)制脈沖磁場(chǎng)刺激后1 h和24 h大鼠記憶保持能力有所增強(qiáng),但實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比無顯著性差異。電鏡觀察結(jié)果顯示,降低大鼠記憶能力的調(diào)制脈沖磁場(chǎng)

(20 Hz)同時(shí)引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣顆粒增加、突觸小泡數(shù)量增加、突觸后致密物質(zhì)增厚、樹突及星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)水分增加[3]。

2.1.2 神經(jīng)元凋亡 離體研究中,對(duì)實(shí)驗(yàn)組神經(jīng)元施加脈沖磁場(chǎng)(頻率15 Hz,平均場(chǎng)強(qiáng) 0.1 mT)輻射,檢測(cè)神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)變化、相對(duì)存活率和胞漿內(nèi)游離Ca2+濃度的變化;在體研究中,對(duì)實(shí)驗(yàn)組大鼠施加與離體研究相同頻率和強(qiáng)度的脈沖磁場(chǎng)輻射,檢測(cè)腦組織形態(tài)學(xué)的變化,發(fā)現(xiàn)脈沖磁場(chǎng)輻射可導(dǎo)致培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元代謝異常、胞漿內(nèi)游離Ca2+濃度升高及成年大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡[4]。

2.1.3 神經(jīng)遞質(zhì)的變化 Ca2+是偶聯(lián)細(xì)胞膜去極化與神經(jīng)遞質(zhì)釋放或激活酶促反應(yīng)的第二信使,Ca2+可激活與神經(jīng)遞質(zhì)合成有關(guān)的酪氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶,影響乙酰膽堿(Ach)、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)等神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成,并促使神經(jīng)元的突觸小泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)。記憶能力下降的動(dòng)物腦中NE、5-HT明顯增高,ACh降低。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中[5],實(shí)驗(yàn)1組刺激6 min,調(diào)制頻率在10～16.8 Hz之間周期性變化,重復(fù)周期2 min;實(shí)驗(yàn)2組先采用10 Hz誘導(dǎo),即α節(jié)律波誘導(dǎo),使大腦處于平靜、放松狀態(tài),然后采用25 Hz誘導(dǎo),即β節(jié)律波誘導(dǎo),使大腦在平靜狀態(tài)下的神經(jīng)元迅速活躍起來,從而起到興奮大腦皮層活動(dòng)的作用,總共刺激21 min;實(shí)驗(yàn)3組作用時(shí)間為11 min,整體上是先用β節(jié)律波誘導(dǎo),然后α節(jié)律波誘導(dǎo),即先興奮再平靜的過程;實(shí)驗(yàn)4組接受無高頻載波脈沖的低頻脈沖磁場(chǎng)刺激,磁場(chǎng)頻率變化規(guī)律同實(shí)驗(yàn)2組。結(jié)果顯示,4種脈沖磁場(chǎng)刺激均能導(dǎo)致大鼠海馬NE、多巴胺(DA)及5-HT含量增加,ACh含量減少,降低大鼠的記憶能力。其中實(shí)驗(yàn)2、3、4組與對(duì)照組對(duì)比有顯著性差異(P＜0.05);實(shí)驗(yàn)1組影響不顯著可能與作用時(shí)間短有關(guān)。

2.2 鈉離子 脈沖磁場(chǎng)(15 Hz,0.1 mT)作用于正常大鼠和離體培養(yǎng)胎鼠皮質(zhì)神經(jīng)元,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞線粒體嵴消失,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體腫脹,細(xì)胞死亡,可能與Na+內(nèi)流形成膜內(nèi)離子濃度升高有關(guān)[6]。20 Hz脈沖磁場(chǎng)作用使Na+內(nèi)流增加,大量水分子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),造成神經(jīng)元樹突及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)水分增加[7]。

2.3 鉀離子 內(nèi)向整流性鉀離子通道(inwardly rectifying K+channel,Kir)在腦水腫的發(fā)生中有重要的作用[8]。但有關(guān)脈沖磁場(chǎng)對(duì)鉀離子通道的影響未見報(bào)道。

2.4 細(xì)胞膜系統(tǒng) 實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),在脈沖磁場(chǎng)作用下,神經(jīng)元細(xì)胞核有明顯改變,除凋亡細(xì)胞核之外,尚存在一些構(gòu)型的改變。電鏡觀察到主要是核膜的變化以及核內(nèi)出現(xiàn)的膜性包涵體。推測(cè)脈沖磁場(chǎng)(15 Hz,0.1 mT)不僅對(duì)細(xì)胞膜而且對(duì)整個(gè)細(xì)胞的膜系統(tǒng)均產(chǎn)生直接影響,以至使基因轉(zhuǎn)錄、DNA合成與修復(fù)等一系列生理過程受到影響[9]。

3 TMS對(duì)腦缺血大鼠的影響

近年來有報(bào)道,TMS可以改善腦卒中患者的治療結(jié)局[10]。

3.1 突觸

3.1.1 突觸前突觸素(Synap tophysin,Syn) Syn正日益成為研究突觸可塑性最常用的指標(biāo)之一。已經(jīng)證實(shí),無論是rTMS(0.5 Hz,磁場(chǎng)強(qiáng)度為最大輸出強(qiáng)度的70%)還是電針(electroacupuncture,EA)均可以增加腦缺血大鼠海馬突觸素的表達(dá)[11]。

3.1.2 突觸后致密物質(zhì)(postsynaptic density,PSD) PSD厚度是中樞突觸結(jié)構(gòu)可塑性的重要參數(shù)。研究表明,PSD厚度與學(xué)習(xí)記憶的訓(xùn)練和保持能力密切相關(guān)。在缺血狀態(tài)下,PSD厚度減少。分別運(yùn)用電針、TMS(0.5 Hz,磁場(chǎng)強(qiáng)度為最大輸出強(qiáng)度的70%)或兩者結(jié)合使用均可明顯影響腦缺血大鼠海馬CA3區(qū)突觸的超微結(jié)構(gòu),增加PSD厚度,提高突觸界面曲率和穿孔性突觸比率。上述超微結(jié)構(gòu)的改變有利于突觸結(jié)構(gòu)和功能的重建,從而可能改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[12]。

3.2 神經(jīng)遞質(zhì) TMS(0.5 Hz,磁場(chǎng)強(qiáng)度為最大輸出強(qiáng)度的70%,2 T)可以影響腦神經(jīng)遞質(zhì)水平,使多巴胺水平降低,ACh水平升高[13],從而改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

3.3 神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell,NSC) NSC是一種具有自我更新能力,能夠分化出神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞等多種類型神經(jīng)細(xì)胞的特殊細(xì)胞。NSC的細(xì)胞活動(dòng)中伴隨著離子強(qiáng)度、電信號(hào)、磁信號(hào)等的改變,電信號(hào)、磁信號(hào)的改變反過來會(huì)影響細(xì)胞活動(dòng)。

rTMS(1 Hz,磁場(chǎng)強(qiáng)度為最大輸出強(qiáng)度的60%水平)具有明顯增強(qiáng)海馬內(nèi)源性NSC增殖的作用[14]。采用0.5 Hz、磁場(chǎng)強(qiáng)度為1.44 T的脈沖,對(duì)離體人胚神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行磁刺激處理,M TT比色法結(jié)果發(fā)現(xiàn),NSC在干預(yù)后24～48 h呈現(xiàn)輕度的促生長(zhǎng)增殖作用[15]。

對(duì)離體人胚神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行磁刺激處理,采用頻率 0.5 Hz,脈沖刺激波寬 72 μ s,刺激強(qiáng)度為閾上刺激1.44 T,每天 1次,連續(xù)刺激3 d,發(fā)現(xiàn)磁刺激在輕度促進(jìn)細(xì)胞增殖的條件下,可誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化,有利于神經(jīng)功能重建[15]。至于rTMS通過何種途徑促進(jìn)腦缺血海馬內(nèi)源性NSC增殖和分化還需進(jìn)一步深入研究。

3.4 細(xì)胞凋亡 注射匹羅卡品建立癲癇模型的大鼠,干預(yù)組給予磁場(chǎng)強(qiáng)度0.4 T,刺激時(shí)程0.2 ms的低頻 TMS(0.5 Hz),對(duì)照組給予假性刺激后,結(jié)果干預(yù)組海馬結(jié)構(gòu)損害較對(duì)照組明顯減輕,低頻 TMS可影響海馬各區(qū)神經(jīng)肽 Y(NPY)表達(dá),降低海馬區(qū)神經(jīng)損害,具有顯著的抗癇作用[16]。caspase的激活是細(xì)胞凋亡共同通路。磁輻射組大鼠海馬CA1區(qū)caspase-3陽性細(xì)胞數(shù)少于對(duì)照組(P＜0.05),顯示經(jīng)顱脈沖磁場(chǎng)(10 Hz,20 mT)對(duì)全腦缺血再灌注的保護(hù)作用可能與其減輕神經(jīng)細(xì)胞的凋亡有關(guān)[17-18],但此結(jié)果與以往的實(shí)驗(yàn)相悖[9]。目前對(duì)脈沖磁場(chǎng)抑制凋亡的機(jī)制尚未完全明了。

3.5 交互性半球間抑制(reciprocal interhemispheric inhibition,rlHI) 兩側(cè)大腦半球通過rIHI達(dá)到并維持功能相互匹配和平衡狀態(tài)。單側(cè)半球病變會(huì)引發(fā)這種平衡的破壞,導(dǎo)致健側(cè)半球相關(guān)功能釋放。缺血性腦卒中發(fā)生后,患側(cè)半球受損,加上來自健側(cè)半球向患側(cè)的rIHI得到加強(qiáng),這可能成為其運(yùn)動(dòng)功能障礙加重的重要原因。rTMS可以改變皮質(zhì)興奮性。作用于非病變側(cè)大腦半球的低頻rTMS(1 Hz)通過有效降低非病變側(cè)大腦半球經(jīng)胼胝體對(duì)病變側(cè)半球的抑制作用,暴露病變周邊皮質(zhì)功能業(yè)已存在的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),引起皮質(zhì)重組,產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的效果[19-20];對(duì)于患側(cè)大腦半球的高頻rTMS(3 Hz或10 Hz),則通過直接提高其皮質(zhì)脊髓束興奮性和間接增加其對(duì)非病變側(cè)皮層的抑制作用,改善癱瘓肢體的運(yùn)動(dòng)功能[21-22]。但是哪種治療效果更好還沒有結(jié)論。

此外,TMS(0.5 Hz,磁場(chǎng)強(qiáng)度為最大輸出強(qiáng)度的70%,30個(gè)脈沖)治療能促進(jìn)局灶腦梗死大鼠未受損側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)皮層錐體細(xì)胞樹突的生長(zhǎng),并能使樹突棘突密度增加,使突觸聯(lián)系增多,進(jìn)而促進(jìn)功能恢復(fù),促進(jìn)健腦的代償作用[23]。此研究結(jié)果是否與半球間交互性抑制理論產(chǎn)生沖突?健側(cè)功能增強(qiáng)是否不利于患側(cè)功能的恢復(fù)?尚有待探討。

3.6 鼠磷酸化環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(p-CREB) 神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)p-CREB能夠激活相關(guān)下游基因(神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等)的轉(zhuǎn)錄,這些轉(zhuǎn)錄表達(dá)的蛋白分子在促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的存活與修復(fù)中起著非常重要的作用。

電針結(jié)合rTMS(0.5 Hz,磁場(chǎng)強(qiáng)度為最大輸出強(qiáng)度的70%)對(duì)局灶性腦缺血大鼠神經(jīng)行為學(xué)的改善作用與其促進(jìn)缺血側(cè)海馬p-CREB的表達(dá)密切相關(guān)[24]。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)家族包括NGF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)素(NT)-3、N T-4/5和NT-6。這一家族可促進(jìn)內(nèi)皮生成因子(EGF)反應(yīng)性海馬及前腦室管膜下區(qū)(subventricular zone,SVZ)NSC的存活和分化[25]。腦缺血、缺氧刺激后,BDNF及其受體表達(dá)均增加,TMS(1 Hz)能進(jìn)一步增加腦梗死后BDNF的表達(dá)[26]。在 TMS(0.5 Hz,強(qiáng)度為 70%,30個(gè)脈沖)1 d、7 d、14 d、21 d組神經(jīng)行為評(píng)分和腦梗死體積均低于對(duì)應(yīng)時(shí)程的單純?nèi)毖M(P＜0.05),兩者的2 h組之間的神經(jīng)行為評(píng)分及腦梗死體積無顯著性差異(P＞0.05);各組缺血半暗帶BDNF陽性細(xì)胞數(shù)均增高,TMS組的BDNF陽性細(xì)胞數(shù)高于對(duì)應(yīng)時(shí)程的單純?nèi)毖M(P＜0.05)[27]。研究發(fā)現(xiàn),大腦中動(dòng)脈阻塞/再灌注(MCAO/R)模型大鼠于腦梗死后12～24 h時(shí)間窗內(nèi)開始 TMS(0.5 Hz,磁場(chǎng)強(qiáng)度為最大輸出強(qiáng)度的70%,約1.33 T)治療可顯著提高腦梗死灶BDNF及Bcl-2表達(dá)水平,從而抑制神經(jīng)元凋亡,挽救缺血半暗帶區(qū)瀕死細(xì)胞,有助于促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)及改善腦梗死預(yù)后[28]。對(duì)MCAO造模后大鼠給予TMS(1 Hz,200脈沖,強(qiáng)度75%)和12 h后重復(fù)刺激,刺激后6 h、12 h、24 h測(cè)得大鼠梗死灶周圍皮層BDNF免疫陽性細(xì)胞明顯增多,腦梗死體積顯著小于假刺激組[29]。而Müller等研究發(fā)現(xiàn),對(duì)大鼠額區(qū)進(jìn)行長(zhǎng)期TMS(20 Hz,4 T,130%的大鼠運(yùn)動(dòng)閾值),在海馬可觀察到BDNF和膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)表達(dá)增加[30]。

3.7 腦部微循環(huán) rTMS(0.75 T,強(qiáng)度80%,1000脈沖)預(yù)處理可增加腦缺血耐受[31]。頻率為25 Hz和50 Hz的rTMS預(yù)處理均可增加腦缺血耐受。頻率為25 Hz,128 s,脈沖為3200的刺激比頻率為50 Hz,64 s,脈沖為3200或128 s,脈沖為6400的刺激效果更好[32]。但rTMS引起腦缺血耐受的機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究探討。

rTMS(10 Hz、20 mT)可以減輕腦缺血再灌注后海馬神經(jīng)元的損傷及凋亡,對(duì)腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用[33]。給予rTMS 20 Hz刺激組缺血再灌注后運(yùn)動(dòng)閾值和神經(jīng)功能缺損評(píng)分的增高程度顯著低于不刺激組,并且梗死體積也顯著小于不刺激組。以此認(rèn)為rTMS能有助于腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)[34]。

4 總結(jié)

4.1 在體試驗(yàn) 對(duì)正常大鼠的影響:15、16.8、20、25 Hz的脈沖磁場(chǎng)可從Ca2+(神經(jīng)突觸、神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)遞質(zhì))、Na+及整個(gè)膜系統(tǒng)方面損壞正常大鼠的記憶能力。而10 Hz出現(xiàn)增強(qiáng)大鼠的記憶能力,但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)腦缺血大鼠的影響:①0.5、1 Hz的脈沖磁場(chǎng)可從神經(jīng)突觸、神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)方面改善腦缺血大鼠的記憶能力,而10 Hz出現(xiàn)抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡;②0.5、1 Hz脈沖磁場(chǎng)通過促進(jìn)NSC增殖和分化方面改善腦缺血大鼠的記憶能力;③交互性抑制中,1 Hz抑制健腦神經(jīng)元的興奮性,3或10 Hz增強(qiáng)患腦神經(jīng)元的興奮性,那么0.5 Hz健腦代償作用會(huì)不會(huì)影響患腦功能的恢復(fù)?④0.5、1 Hz促進(jìn)p-CREB及NGF家族的分泌,20 Hz也出現(xiàn)了這種現(xiàn)象;⑤25、50 Hz預(yù)處理增強(qiáng)腦缺血耐受,10、20 Hz降低再灌注損傷。

4.2 離體試驗(yàn) ①對(duì)正常大鼠的影響:15、16.8、25 Hz的脈沖磁場(chǎng)可從Ca2+(神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)遞質(zhì))、Na+方面損壞正常大鼠的記憶能力;②對(duì)腦缺血大鼠的影響:0.5 Hz脈沖磁刺激在輕度促進(jìn)離體神經(jīng)干細(xì)胞增殖的條件下,可誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化,有利于神經(jīng)功能重建。

5 提出的問題

脈沖磁場(chǎng)的生物學(xué)效應(yīng)是復(fù)雜的,它不僅與磁場(chǎng)的性質(zhì)(波形、作用時(shí)間、頻率和強(qiáng)度等)有關(guān),而且與被作用機(jī)體的生理狀態(tài)以及作用部位密切相關(guān),進(jìn)一步的作用機(jī)制有待慎密而系統(tǒng)的生物磁效應(yīng)研究。目前存在的問題主要有:①關(guān)于脈沖磁場(chǎng)高頻、低頻界限還未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí);②一面是對(duì)正常大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的損害作用,另一面卻是對(duì)腦缺血大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的保護(hù)作用;③對(duì)腦代謝及腦血流量的影響、腦組織的病理生理改變等諸多方面作用機(jī)制仍不清楚;④rTMS安全性以及潛在性危害已經(jīng)在許多實(shí)驗(yàn)中提及;⑤如何選擇合適的參數(shù)(如刺激頻率、強(qiáng)度和時(shí)間)才能對(duì)腦梗死后功能恢復(fù)發(fā)揮最佳的治療效果;⑥不同時(shí)間窗TMS對(duì)腦梗死治療效果的確定。

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Effects of Different Frequency Transcranial Magnetic Stimulation on Memory Ability Associated with Hippocampus in Rats(review)

LUAN Yu-min,HU Zhong.Department of Rehabilitation,the 1st Af filiated Hospital of Kunming Medical Unversity,Kunming 650032,Yunnan,China

Hippocampus circuit loop is a neuromechanism about recent memory ability.Many researches have reported the effects of different frequency transcranial magnetic stimulation are different on memory ability associated with hippopotamus in rats,which seems to be damaging in healthy rats,but protective in rats with cerebral ischemia.

transcranial magnetic stimulation;frequency;hippocampus;cerebral ischemia;review

[本文著錄格式]欒玉民,胡中.不同頻率經(jīng)顱磁刺激對(duì)正常和腦缺血大鼠海馬記憶能力的影響[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2011,17(1):48—50.

昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院康復(fù)理療科,云南昆明市650032。作者簡(jiǎn)介:欒玉民(1982-),男,山東淄博市人,研究生,醫(yī)師,主要研究方向:康復(fù)醫(yī)學(xué)與理療學(xué)。通訊作者:胡中。

R454.1

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1006-9771(2011)01-0048-03

2010-08-09

2010-12-17)

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