產(chǎn)前超聲軟標(biāo)志篩查胎兒染色體異常的臨床價(jià)值

潘玉萍，蔡愛露，趙一理

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院超聲科，遼寧 沈陽 110004）

染色體病多數(shù)無法治療，給家庭及社會(huì)帶來負(fù)擔(dān)，所以產(chǎn)前診斷意義重大。產(chǎn)前診斷染色體異常的常用方法有血清篩查、超聲檢查、核型分析，前兩種是非侵入性檢查，核型分析是侵入性檢查，侵入性產(chǎn)前診斷技術(shù)有一定的并發(fā)癥，只能面向高危孕婦，由于80%的染色體異常兒是由35歲以下的孕婦生育的，因此非侵入性的篩查方法日益普及。孕婦血清篩查有一定的局限性，而胎兒染色體異常和結(jié)構(gòu)畸形密切相關(guān)，產(chǎn)前通過超聲篩查出來的染色體異常兒越來越多，故超聲篩查價(jià)值很大，產(chǎn)前超聲篩查染色體病包括兩方面，一是胎兒解剖結(jié)構(gòu)畸形，二是染色體異常標(biāo)記，它們使胎兒患染色體病風(fēng)險(xiǎn)增高，被稱為胎兒“超聲軟標(biāo)志”[1]。本文對常用的“超聲軟標(biāo)志”進(jìn)行綜述。

1 常用的“超聲軟標(biāo)志”

1.1 頸項(xiàng)透明層（NT）厚度

是指胎兒頸背部皮膚與脊柱表面軟組織之間無回聲區(qū)的厚度。NT被認(rèn)為是孕早期篩查21-三體綜合征最有效的超聲指標(biāo)。NT檢查的時(shí)間是孕11～13+6周，取胎兒正中矢狀切面，游標(biāo)置于無回聲區(qū)內(nèi)緣與皮膚相垂直處，測量頸部皮膚與脊柱表面軟組織之間無回聲區(qū)最大徑，以≥3mm為異常[2]。NT與胎兒染色體異常的關(guān)系：單純NT增厚使胎兒患21-三體綜合征的背景風(fēng)險(xiǎn)增高10倍。多數(shù)21-三體綜合征胎兒的厚度<4.5mm，多數(shù)13或18-三體胎兒的厚度為4.5～8.4mm，而Turner綜合征胎兒的厚度>8.5mm[3-5]。

1.2 頸后皮膚皺褶（NF）厚度

NF是指妊娠15～24周時(shí)胎兒頸后部皮膚的厚度，NF是中孕期最靈敏、最特異的篩查染色體異常胎兒的超聲軟指標(biāo)。檢測方法：對胎頭行橫切面掃查，顯示透明隔及丘腦后，探頭向后成角清晰顯示小腦，在中線水平測量顱骨外側(cè)緣與皮膚外側(cè)緣間的距離即為NF厚度。孕16～18周時(shí)NF厚度≥5mm，孕18～24周時(shí)NF厚度≥6mm為異常[6]。與胎兒染色體異常的關(guān)系：NF厚度≥6mm時(shí)，與正常胎兒相比，胎兒21-三體綜合征的危險(xiǎn)性增加17倍[1]。21-三體綜合征患兒中40%～65%可有NF增寬，而對照組約0.1%有NF增寬。NF增厚應(yīng)行核型分析。對于孕齡不同的胎兒可采用NF厚度指數(shù)（Nix），公式為 NF 厚度（mm）/雙頂徑（mm）×100。 NIX 測值不受孕周影響，當(dāng)NIX>11時(shí)診斷胎兒染色體異常的敏感性為50%，特異性為 96%[7]。

1.3 胎兒鼻骨缺如或發(fā)育不良

鼻骨缺如為鼻梁內(nèi)探查不到鼻骨條狀強(qiáng)回聲。鼻骨的測量值低于孕周的第2.5個(gè)百分位為鼻骨發(fā)育不良[8]，它是21-三體綜合征胎兒的超聲標(biāo)志。檢測方法：在胎兒面部中線恰好面對探頭，聲束與鼻骨長軸成90°時(shí)測量。測量標(biāo)尺置于鼻骨兩端。與胎兒染色體異常的關(guān)系：伴有染色體異常的胎兒其鼻骨缺失率明顯增高，其中21-三體綜合征鼻骨缺失率約68.8%，其他染色體異常胎兒的鼻骨缺失率約32.2%。對照組鼻骨的缺失率為2.5%，胎兒鼻骨缺如或發(fā)育不良與胎兒其他的單倍體異常無關(guān)[6，8-9]。另外，全前腦和三倍體胎兒也會(huì)有鼻骨缺失或發(fā)育不良。Sepulveda等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，在21-三體綜合征胎兒中，NF增厚占90.3%，而鼻骨缺失占41.9%，表明鼻骨檢測21-三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)高低，敏感性僅次于NF。

1.4 脈絡(luò)叢囊腫（CPC）

高回聲的脈絡(luò)叢中見圓形或橢圓形的無回聲區(qū)，CPC可單發(fā)或多發(fā)，可單側(cè)或雙側(cè)；多為3～5mm大。孕16～24周，約2%的胎兒會(huì)出現(xiàn)CPC，多在妊娠28周前消失。檢測方法：在胎頭橫切面?zhèn)饶X室水平測量。與胎兒染色體異常的關(guān)系：Beke等[11]研究3.6%有CPC的胎兒伴染色體異常。CPC與18-三體綜合征關(guān)系密切。有報(bào)道CPC的胎兒發(fā)生21-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增高[1,12]，單獨(dú)出現(xiàn)CPC時(shí)胎兒患18-三體綜合征和21-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較背景風(fēng)險(xiǎn)增高1.5倍。有學(xué)者認(rèn)為，CPC的大小、單側(cè)還是雙側(cè)、分布及數(shù)量、是否消失不改變胎兒出現(xiàn)染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)，多數(shù)單純的CPC預(yù)后較好。單獨(dú)的CPC不需行核型分析[13]，當(dāng)CPC合并其他畸形，應(yīng)行核型分析。

1.5 輕度腦室擴(kuò)張

指中孕期胎兒10mm<腦室直徑<15mm。測量時(shí)取胎兒顱腦橫切面、在雙頂徑的標(biāo)準(zhǔn)切面稍下，丘腦水平處測量。將標(biāo)尺置于腦室內(nèi)腔邊緣，垂直于腦室長軸，近脈絡(luò)叢后緣處。應(yīng)測量遠(yuǎn)場腦室，以避免近場偽像[1]。與胎兒染色體異常的關(guān)系：在21-三體綜合征的胎兒中，約有1.4%于中孕期可發(fā)現(xiàn)單側(cè)腦室輕度擴(kuò)張[14]，在對照組中，約0.5%有此表現(xiàn)。單側(cè)腦室擴(kuò)張預(yù)后良好[14]。

1.6 腸管強(qiáng)回聲

胎兒腸管內(nèi)異常出現(xiàn)的均勻強(qiáng)回聲區(qū)，其回聲強(qiáng)度≥周圍骨骼回聲強(qiáng)度，可呈局灶的、多發(fā)的、散發(fā)的，中孕期發(fā)生率大約為0.6%～2.4%，晚孕期發(fā)現(xiàn)腸管回聲增強(qiáng)相對較常見且臨床意義較難確定[15]。檢測方法：應(yīng)采用頻率≤5MHz的探頭掃查。與胎兒染色體異常的關(guān)系：腸管回聲增強(qiáng)與13、18、21-三體綜合征及性染色體異常有關(guān)。Beke等[11]發(fā)現(xiàn)5.7%中孕期腸管回聲增強(qiáng)的胎兒合并染色體異常，在Papp等[16]28例21-三體綜合征胎兒的研究中，有17.9%21-三體綜合征胎兒有腸管回聲增強(qiáng)，若再合并FGR則預(yù)后不良。

1.7 輕度腎盂擴(kuò)張

指胎兒孕16～20周腎盂前后徑大于4mm，20～30周大于5mm,7mm<30～40周<10mm，可為雙側(cè)，但左側(cè)更為常見，多預(yù)后較好。檢測方法：在胎兒腎盂水平橫切面測量腎盂內(nèi)無回聲區(qū)的最大前后徑。與胎兒染色體異常的關(guān)系：在單側(cè)腎盂擴(kuò)張，染色體異常的發(fā)生率為1%，而在雙側(cè)腎盂擴(kuò)張或合并其它異常時(shí)，染色體異常為3%[11]。

1.8 長骨短小

指股骨（FL）≤預(yù)期測量值的 0.91；肱骨（HL）≤預(yù)期測量值的0.89。檢測方法：測量FL和HL骨干的長度，即有鈣化的部分長度。FL和HL長度測量被作為孕中期篩查指標(biāo)。與胎兒染色體異常的關(guān)系：研究證實(shí)胎兒長骨短小與21-三體綜合征、18-三體綜合征、三倍體及Turner綜合征胎兒有關(guān)。長骨短小被認(rèn)為是染色體異常的特征之一，有研究24%～45%的21-三體綜合征胎兒患有FL短小，24%～54%的患有HL短小，對照組中有5%患有長骨短小。FL小于相應(yīng)孕周的第5百分位數(shù)，21-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是2.5倍。另有研究發(fā)現(xiàn)，19%21-三體綜合征胎兒表現(xiàn)FL短小，28%HL短小。也有研究證實(shí)FL短的相對危險(xiǎn)度為2.2，而HL短的相對危險(xiǎn)度為2.5，其相對危險(xiǎn)度隨年齡風(fēng)險(xiǎn)升高而升高。FL和HL輕度縮短，胎兒患染色體異常的危險(xiǎn)性高于嚴(yán)重短肢畸形，前者多與非整倍體染色體異常有關(guān)，后者多與骨骼發(fā)育不良或某些基因綜合征有關(guān)。同時(shí)有FL和HL縮短時(shí)，患21-三體綜合征的危險(xiǎn)性增加。HL短在21-三體綜合征胎兒中較FL短更常見，男胎長骨短較女胎更明顯。HL比FL更有預(yù)測價(jià)值。其它研究也證實(shí)了高齡孕婦的唐氏風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨長骨超聲檢查正常而降低。

有研究用雙頂徑（BPD）與FL的比值作為預(yù)測指標(biāo)比FL和HL更有意義，正常時(shí)該比值隨孕周增加而下降；而21-三體綜合征的胎兒則上升，有研究當(dāng)BPD/FL達(dá)到或超過相應(yīng)孕周的第90百分位，21-三體綜合征敏感度增加。BPD/HL作為預(yù)測指標(biāo)比用BPD/FL更好。BPD測量：橫切胎頭，在丘腦平面凍結(jié)圖像，用電子尺標(biāo)自頭顱光環(huán)的一側(cè)外緣與腦中線垂直測至另一側(cè)內(nèi)緣，進(jìn)行胎兒雙頂徑的測量。

Johnson等提出測足長，胎兒足長在孕中期呈良好的線性方式，比BPD，F(xiàn)L更能反映與孕齡的相關(guān)性，而在21-三體綜合征胎兒中，足長異常的很少見。足底的測量方法：測量足底最長徑線，一般為足底跟骨外側(cè)皮膚與第二趾遠(yuǎn)端間距。Grandjean等以FL/足長<0.88為陽性界線，陽性敏感性為35%，假陽性率為4.6%。還有以FL和HL之和與足長之比≤1.75作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，21-三體綜合征胎兒的檢出率為53%，假陽性率為7%。

1.9 小腦延髓池增寬

指胎兒小腦延髓池與顱骨內(nèi)側(cè)面前后徑的距離≥10mm。檢測方法：取胎頭橫切面，探頭尾端向后顱中線成15°，測量小腦延髓池與顱骨內(nèi)側(cè)面間前后距離，正常胎兒測值為（5±3）mm。與胎兒染色體異常的關(guān)系：與胎兒單倍體異常尤其是18-三體綜合征有關(guān)[17]，當(dāng)側(cè)腦室不擴(kuò)張而有其他異常存在時(shí)，與單倍體異常的關(guān)系最大。孤立的小腦延髓池增寬與染色體異常的關(guān)系不大，伴有其他異常，需行核型分析。

1.10 心內(nèi)灶性回聲（EIFs）

胎兒心室乳頭肌部位局灶性回聲增強(qiáng)區(qū)，多在1～6mm之間，其回聲強(qiáng)度與骨骼回聲相似。檢測方法：通常行標(biāo)準(zhǔn)四腔心切面掃查，探頭頻率≤5MHz，適當(dāng)調(diào)低增益?？蓡伟l(fā)或多發(fā)，左室多于右室。中期妊娠聲像圖顯示其發(fā)生率為1.5%～4%[15]，95%早期發(fā)現(xiàn)的EIFs在晚孕期消失。與胎兒染色體異常的關(guān)系：EIFs可合并心臟畸形或染色體異常，約<20%的染色體異常胎兒和5%～10%的正常胎兒均可有EIFs[15]，21-三體綜合征患兒中出現(xiàn)率為16%～30%，13-三體綜合征患兒出現(xiàn)率為39%。Beke等[11]認(rèn)為，孤立的EIFs與染色體異常無關(guān)，但合并其他超聲陽性發(fā)現(xiàn)時(shí)，染色體異常的發(fā)生率為7.9%。單獨(dú)EIFs，不需要行羊膜腔穿刺術(shù)[18]，右心室、雙心室多發(fā)或明顯的灶狀強(qiáng)回聲胎兒單倍體異常的危險(xiǎn)性增高，有條件應(yīng)行核型分析[19]。

1.11 髂骨翼角度與髂骨長度

可作為21-三體綜合征的篩查指標(biāo)[20-22]。檢測方法：在髂骨水平的橫切面上測量兩側(cè)強(qiáng)回聲的髂骨翼之間的夾角為髂骨角并測量髂骨長度。有研究21-三體綜合胎兒的髂骨角范圍為 79°±19°，正常胎兒 67°±17°，兩者之間有顯著性差異，有研究采用>90°作為臨界值，90.9%的21-三體綜合征胎兒可被檢出，假陽性5.5%，陽性預(yù)測值為33.3%[23]。21-三體綜合征胎兒髂骨角可增大，髂骨長度也可縮短，有研究用髂骨長度實(shí)測值與預(yù)測值之比診斷21-三體綜合征的敏感性為40%，特異性達(dá)98%。與胎兒染色體異常的關(guān)系：與21-三體綜合征密切相關(guān)。

1.12 小指中節(jié)指骨發(fā)育不良與小指彎曲

60%21-三體綜合征新生兒有小指中節(jié)指骨發(fā)育不良而形成小指彎曲，Benacerraf等[24]研究測量胎兒小指中節(jié)指骨的長度與環(huán)指中節(jié)指骨的長度之比值，正常組胎兒該比值為0.85，21-三體綜合征胎兒為0.65，以該比值為0.7作為截?cái)嘀悼蓹z出75%的21-三體綜合征。與胎兒染色體異常的關(guān)系：與21-三體綜合征有關(guān)。

此外還有：胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）、囊狀淋巴管瘤、胸水、羊水過多、Magnet囊腫、臍帶囊腫、臍靜脈和臍靜脈導(dǎo)管Doppler超聲波形異常、通貫掌、重疊指、踇趾與第二趾間距增大（涼鞋趾）、頭面畸形（草莓頭、小頭畸形、短頭畸形、小眼畸形、眼距過寬、小下頜畸形、小腦小、耳短?。┑瘸曑洏?biāo)志。

2 超聲軟標(biāo)志與核型分析

產(chǎn)前超聲軟標(biāo)志的檢出為產(chǎn)前診斷及核型分析提供很好依據(jù)。當(dāng)出現(xiàn)超聲標(biāo)志時(shí)，胎兒發(fā)生染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)增高，如果發(fā)現(xiàn)胎兒存在2個(gè)以上的超聲標(biāo)志異常，其風(fēng)險(xiǎn)將增加12倍以上。中孕超聲掃查發(fā)現(xiàn)2種及以上的超聲標(biāo)志即提示可能為非整倍體[25]。有研究中孕期產(chǎn)前篩查陰性孕婦，其胎兒染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)降低50%[26]。超聲軟標(biāo)志異常的胎兒核型可正常，因此Bromley采用遺傳學(xué)超聲評(píng)分指數(shù)，可確定75%的21-三體綜合征胎兒。評(píng)分方案如下：明顯的結(jié)構(gòu)畸形和NF≥6mm各2分，F(xiàn)L短、HL短、輕度腎盂擴(kuò)張、腸回聲增強(qiáng)、EIFs、脈絡(luò)膜叢囊腫各1分；隨評(píng)分的增加，21-三體綜合征的檢出率增高，累計(jì)達(dá)到或超過2分者，通常應(yīng)推薦行核型分析，對高危人群更適用，Bromley研究認(rèn)為NT（NF）異常、明顯的結(jié)構(gòu)畸形和短HL都應(yīng)行核型分析。

3 產(chǎn)前超聲篩查的發(fā)展趨勢

3.1 超聲多指標(biāo)聯(lián)合篩查

當(dāng)聯(lián)合2個(gè)以上的異常指標(biāo)時(shí)，檢測21-三體綜合征的敏感性和特異性分別為68%和98%。NT增加、腎盂擴(kuò)張、HL短，三者綜合出現(xiàn)可獲得87%的敏感性。

3.2 超聲與血清聯(lián)合篩查

是產(chǎn)前篩查的發(fā)展趨勢，超聲測量NT，結(jié)合母血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）檢測以及β-hCG的檢測，是孕早期篩查染色體非整倍體胎兒最為有效的方法。Rozenberg等[27]研究證實(shí)早孕期血清篩查結(jié)合中孕期超聲檢查是最好的排除胎兒異常的方法。孕18～22周時(shí)，單用超聲篩查，21-三體綜合征的檢出率為60%～80%，超聲加血清，檢出率達(dá)80%～90%，并可確診90%的18-三體綜合征。性染色體異常胎兒多表現(xiàn)為NT增加伴有PAPP-A下降。有研究，高齡孕婦出現(xiàn)NT值異常伴血清異常時(shí)，檢測21-三體綜合征的敏感性為100%。隨著超聲儀器的改進(jìn)及診斷水平的提高，產(chǎn)前超聲篩查胎兒染色體異常將發(fā)揮更大的作用。

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