惡性胸腔積液相關(guān)因子的檢測和意義

杜文旭

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040

導(dǎo)致胸水的原因很多，但鑒別胸水的良惡性顯得尤為重要。臨床上以細(xì)胞學(xué)檢查和組織活檢作為胸水鑒別診斷的主要手段。前者特異性高，但不夠敏感，其陽性檢出率僅40% －50%［1]，容易漏診;后者會對患者造成一定程度的創(chuàng)傷［2]。近年來國內(nèi)外有文獻(xiàn)報道應(yīng)用胸水腫瘤標(biāo)志物檢測來進(jìn)行胸水的鑒別診斷［3．4]，但其診斷敏感性和特異性均有限，特別是對早期腫瘤的檢出陽性率較低。除大家熟悉的CEA(癌胚抗原)，CA125(糖鏈抗原125)，CA50(糖類抗50)，LDH(乳酸脫氫酶)，NSE(神經(jīng)元特異性烯醇酶)，TSGF(腫瘤特異性生長因子)和CYFRA21－1(細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段)等，還有下列一些因子，現(xiàn)簡單介紹如下。

VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長和增殖，是重要的腫瘤血管生長因子之一，VEGF與腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。P53基因是一種抑癌基因，突變型P53蛋白可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生VEGF，從而誘導(dǎo)血管生成。研究結(jié)果證實，惡性胸水的VEGF及P53水平均顯著高于結(jié)核性胸水，提示高水平的VEGF和P53與病變的性質(zhì)和程度有關(guān)，并在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程中起到協(xié)同作用。胸水VEGF、P53可能作為良惡性胸水的一個鑒別診斷指標(biāo)［5]。

SA(唾液酸)是9碳糖神經(jīng)氨酸一族復(fù)合物的總稱，是細(xì)胞表面的構(gòu)成成分之一，作為細(xì)胞膜的重要成分，它與細(xì)胞的分化、識別、粘著和接觸及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)系。目前認(rèn)為，SA與腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。當(dāng)組織細(xì)胞惡變時，膜的成分發(fā)生量的變化，而引起SA在體液中量的變化。研究顯示，SA對癌性胸水的診斷敏感性為90.8%，特異性為75.9%，準(zhǔn)確度為67.8%，所以，檢測胸水中SA的含量有助于胸水性質(zhì)的鑒別［6]。

GLUT1(葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1)在上皮源性惡性腫瘤中廣泛表達(dá)，目前已經(jīng)報道的表達(dá)部位有：肺、乳腺、卵巢等。理論上講，只有上皮來源的細(xì)胞才能表達(dá)GLUT1，因此檢測GLUT1表達(dá)與否有助于確定胸水內(nèi)細(xì)胞的來源。研究表明：惡性胸水中GLUT1mRNA陽性表達(dá)率92.8%明顯高于肺良性疾病組胸水中的表達(dá)率11.4%。結(jié)果提示用GLUT1mRNA檢測肺癌患者胸水中癌細(xì)胞既可作為重要的診斷指標(biāo)，又可作為檢測肺癌胸膜轉(zhuǎn)移的參考指標(biāo)［7]。

C－erB－2是I型生長因子及其受體家族 (包括C－erB－1，C－erB－2，C－erB－3，C－erB－4) 中的一個，參與了酪氨酸激酶細(xì)胞增殖信號傳導(dǎo)途徑，其中原癌基因C－erB－2編碼的Her2膜受體蛋白在erB家族中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它與其他表皮生長因子受體一起，通過復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化。C－erB－2在胎盤、胚胎上皮組織及許多腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，而在正常組織中為陰性或微量表達(dá)。故C－erB－2血清學(xué)檢測不具特異性，而通過檢測胸水中的C－erB－2可以了解其在肺癌癌變過程中的規(guī)律。研究結(jié)果顯示在惡性胸水組中檢測到C－erB－2含量達(dá)明顯高于良性胸水組 (P＜0.01)。而且肺腺癌患者C－erB－2水平高于肺鱗癌患者。C－erB－2對惡性胸水診斷靈敏度為76.7%，特異性為93.3%，準(zhǔn)確度81.7%，陽性預(yù)測值92.0%，陰性預(yù)測值80.0%，優(yōu)于許多傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物，是肺癌特別是肺腺癌胸水診斷的有效指標(biāo)。若采取CYFRA21－1，C－erB－2聯(lián)合檢測，可將檢測靈敏度提高到93.3%，此時聯(lián)合特異性為87.0%，亦較理想［8]。

DDH為醛酮還原酶超家族成員 (AKR1)之一，主要分布在人和動物 (鼠、豬等)的肝臟和腎臟中，生理情況下主要參與體內(nèi)多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化、激素的代謝。其對惡性胸水診斷的靈敏度為80.6%、特異度為64.0%，診斷效能低于CEA，當(dāng)DDH2與CEA聯(lián)合檢測用于診斷惡性胸水時，靈敏度可達(dá)100%，特異度可達(dá)75.0%，其效能高于CEA單獨檢測。研究表明惡性胸腔積液中DDH2表達(dá)水平明顯高于良性胸腔積液，DDH2對于惡性胸腔積液有一定的診斷價值，但因良惡性組間存在一定重疊不宜單獨應(yīng)用于良惡性胸水的鑒別診斷，其與CEA聯(lián)合檢測有一定的互補(bǔ)性，對于惡性胸水的檢測靈敏度明顯提高，若與γ干擾素聯(lián)合可進(jìn)一步提高對惡性疾患的診斷效能［9]。

端粒酶 (TA)是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，能以自身RNA為模板逆轉(zhuǎn)錄合成端粒的核糖核酸酶，在染色體末端添加端粒序列，使端粒維持一定長度。85%以上的人類惡性腫瘤細(xì)胞表達(dá)端粒酶活性，而絕大多數(shù)體細(xì)胞和良性腫瘤卻無此活性的表達(dá)。因此利用端粒酶活性在良惡性病變中的差異可對良惡性病變進(jìn)行篩選與鑒別，并可對腫瘤及癌前病變進(jìn)行早期診斷。研究結(jié)果顯示，惡性胸水表達(dá)TA的陽性率極顯著高于良性胸水 (p＜0.01)，提示TA具有診斷與鑒別診斷良、惡性胸水標(biāo)志意義;與CEA比較，TA的陽性率顯著高于CEA(p＜0.01)，而且TA的診斷特異度、敏感度和準(zhǔn)確度也均高于CEA，提示TA在鑒別診斷良、惡性胸水方面比CEA具有更高的實用價值和更好的效果，但應(yīng)進(jìn)一步與結(jié)核性胸水鑒別。

sFas是由基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)sTK解Fas胞外區(qū)產(chǎn)生的可溶性細(xì)胞因子，源于腫瘤本身。它進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)中破壞免疫細(xì)胞的正常功能，已證實sFas在人在免疫細(xì)胞發(fā)生異常凋亡過程中起著重要的作用。sFas在胸水中與外周血中的表達(dá)差異無顯著性，sFas水平與年齡、性別及病理類型無關(guān)，只與胸水性質(zhì)有關(guān)，故sFas可作為臨床鑒別結(jié)核與惡性胸腔積液的指標(biāo)［10]。

RCAS1是一種新型的腫瘤相關(guān)抗原，在多種腫瘤組織中都有表達(dá)，可被22－1－1單克隆抗體識別。22－1－1抗體是用人宮頸腺癌細(xì)胞系SiSo細(xì)胞免疫的小鼠骨髓瘤細(xì)胞和脾細(xì)胞通過細(xì)胞融合的方法獲得的，隨后編碼22－1－1抗原的的cDNA被分離出并命名為RCAS1。RCAS1對診斷惡性胸水的敏感度較高，與CEA聯(lián)合檢測可提高惡性胸水診斷的敏感度和準(zhǔn)確度［11]。

結(jié)束語

總之，上述相關(guān)因子在診斷惡性胸腔積液中各有其優(yōu)缺點，單一檢測某個因子的特異性和準(zhǔn)確性都不太理想，所以臨床建議聯(lián)合使用兩種或以上的腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷，以提高診斷的敏感性和準(zhǔn)確性，并把檢測結(jié)果與臨床表現(xiàn)和其他相關(guān)檢查相結(jié)合，才能對胸水的性質(zhì)作出正確的判斷。

［1]時國朝，鄧偉吾，胸液細(xì)胞DNA含量分析對惡性腫瘤積液的診斷價值［J]．中華內(nèi)科雜志，1995，34(4)：268－269．

［2]Pavesi F Lotzniker M，Cremaschi P，et al Dection of malignant pleural effusions by tumor marker evalution［J]Eur J Cancer Clin Cncol，1998，24 ：1005－1011．

［3]梅同華 徐小杰，四項腫瘤標(biāo)志物測定對胸腔積液的鑒別診斷價值［J]，重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 ，2004，29(6)：814－816．

［4]吳莉娜，等．CEA、CYFRA21－1、TSGF對惡性胸水診斷價值的研究［J]，臨床肺科雜志2009，14(4)：496－497．

［5]葉珩，王夢潔，岑嶺，48例惡性腫瘤患者胸水VEGF，p53水平的測定及意義，現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)2009，17(1)：46－47．

［6]耕耘．胸腔積液的診斷與治療進(jìn)展．臨床肺科雜志，2005，10(1)：141－142．

［7]吳廣平吳曉輝GLUT1和HBME－1在肺癌患者胸水中的診斷研究．2009．38(1)：65－67．

［8]丘世飏 林樺鄒明祥胸水腫瘤標(biāo)志物CYFRA21－1與C－erbB－2檢測對肺癌的診斷價值．廣東醫(yī)學(xué)，2008，29(8)：1317－1319

［9]胡韋華，姜藻良惡性胸腔積液中二氫二醇脫氫酶2表達(dá)水平及意義，東南大學(xué)學(xué)報 (醫(yī)學(xué)版)，2009，28(5)：405－409

［10]孫圣華劉海濤等sFAS和VEGF在結(jié)核性和惡性胸腔積液中的表達(dá)及意義 (D)．2009(04)

［11]康健，馬江偉等．RCAS1在良惡性胸腔積液鑒別診斷中的應(yīng)用［D]．中國醫(yī)科大學(xué)，2009．