熱療在宮頸癌治療中的應(yīng)用及進(jìn)展

陳薇玲 陳春玲

（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科學(xué)，北京 100084）

熱療（hyperthermia）就是采用人工方式，利用各種物理能量在人體組織中所產(chǎn)生的熱效應(yīng)使腫瘤細(xì)胞升溫到一定程度，并維持一定時(shí)間，達(dá)到殺滅癌細(xì)胞避免正常細(xì)胞遭受損傷為目的。在臨床上應(yīng)用的熱療有淺表熱療、腔內(nèi)加熱和插植熱療技術(shù)歸為局部熱療，深部腫瘤加熱及各種灌注技術(shù)歸為區(qū)域熱療，還有全身熱療（whole body hyperthermia，WBH）。熱療時(shí)的溫度可以分為常規(guī)高溫?zé)岑煟?1～45℃），固化熱療（50～100℃），氣化熱療（＞200℃），亞高溫?zé)岑煟?9.5～41.5℃）。對于宮頸癌的熱療已經(jīng)作為宮頸癌的一種輔助治療手段目前已廣泛用于臨床，大量臨床資料及實(shí)驗(yàn)證實(shí)，熱療對晚期復(fù)發(fā)的宮頸癌治療有一定療效。在這方面許多學(xué)者做了大量的臨床研究工作。

1 熱療對腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制

當(dāng)溫度超過40℃時(shí)細(xì)胞骨架、細(xì)胞膜、DNA合成修復(fù)酶可改變，并抑制DNA合成的啟動和鏈的延長，干擾DNA損傷修復(fù)，和啟動細(xì)胞凋亡等多種分子結(jié)構(gòu)改變。所以熱療可導(dǎo)致蛋白質(zhì)解聚，并且使細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能遭損害，及蛋白質(zhì)的啟動因子和啟動網(wǎng)絡(luò)會快速崩潰。在宮頸癌的熱療中，熱療引起的毒性也是必須去注意的一個(gè)問題，因?yàn)橐坏┏^正常組織的耐受溫度，將會引起毒性反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)研究：當(dāng)熱療溫度不超過44℃，即使加熱超過1h，不會損害大部分正常組織。所以在宮頸腫瘤盆腔深部熱療，皮膚被廣泛冷卻，熱點(diǎn)位置下移，皮下脂肪和肌肉溫度過高將產(chǎn)生壓力感及皮下脂肪結(jié)節(jié)，逐漸消失就需數(shù)天時(shí)間。深部熱療的皮下燒傷發(fā)生率是3%～12%。采用放熱療時(shí)，熱療不會增加放療的急性或遲發(fā)性毒性反應(yīng)。熱化療時(shí)，熱療對化療毒性的增加是依賴于藥物敏感組織的溫度。熱療對于神經(jīng)的損傷也要進(jìn)一步研究，因?yàn)橐灿性谥委熤谐霈F(xiàn)盆腔局部熱療中發(fā)生急性神經(jīng)損傷，但是概率非常低，所以對于熱療引起的周圍神經(jīng)損傷的情況正在進(jìn)一步研究和探討中。 目前體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)熱療療效和溫度以及持續(xù)時(shí)間是很重要的因素，為什么熱療對腫瘤細(xì)胞有特別的作用呢？其實(shí)是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞擁有乏氧和低pH值環(huán)境所以當(dāng)溫度加熱到40～44℃時(shí)會引起選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，且當(dāng)溫度＞42.5～43℃并產(chǎn)生相同熱效應(yīng)，溫度每次升高1℃，熱療時(shí)間會減半，但是熱療時(shí)間最好不要低于50～60min。而且由于熱耐受的關(guān)系所以每周熱療次數(shù)最多2次，且2次間隔要超過48～72h。也發(fā)現(xiàn)熱療可以降低腫瘤轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散，Luchetti[1]等認(rèn)為這是因?yàn)榈蛲龊突钅[瘤細(xì)胞的表面分子CD11a表達(dá)均下降。

熱療除了引起腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架解聚改變細(xì)胞形態(tài)而達(dá)到抗腫瘤藥物在腫瘤部位大量滲透外，還通過細(xì)胞凋亡的方式引起腫瘤血管的破壞。因?yàn)楫?dāng)溫度低于45℃時(shí)，細(xì)胞的死亡模式以發(fā)生凋亡為主，而當(dāng)溫度＞45℃時(shí)，細(xì)胞的死亡模式以壞死為主。已有的研究發(fā)現(xiàn)熱刺激以后腫瘤環(huán)境下的血管內(nèi)皮細(xì)胞比正常血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡率更高，對熱的刺激更加敏感。實(shí)驗(yàn)證明腫瘤熱療溫度處于43～45℃時(shí)，腫瘤環(huán)境下的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率要大于正常血管內(nèi)皮細(xì)胞。

2 腫瘤熱療物理加熱技術(shù)

影響腫瘤熱療取得高療效的因素中，最關(guān)鍵是加熱技術(shù)。也就是臨床熱物理方面，包括加溫（熱能場的產(chǎn)生）、測溫、體膜測量（場形測量）、臨床劑量（溫度檢測及熱劑量）等。 對于加熱技術(shù)，可以從傳統(tǒng)的理療設(shè)備說起，就是無加熱輻射器的熱常特性和測溫儀器，依據(jù)患者熱感來操控加熱功率進(jìn)行治療。然后到腫瘤熱療機(jī)的產(chǎn)生，也就是加熱輻射器要再標(biāo)準(zhǔn)體膜下并測出加熱特性的SAR分布圖形，初步的量化方法作為比較評價(jià)輻射器物理加熱特性好壞，所以可以用了解有效加熱面積EHS及有效加熱深度EHD等，明確了準(zhǔn)確測溫的重要性。接下來出現(xiàn)各種單點(diǎn)、多點(diǎn)等測溫探頭儀器，規(guī)范了質(zhì)量及保證等基本條件?，F(xiàn)在腫瘤熱療機(jī)的多元輻射源，可將多個(gè)小輻射元置于一個(gè)大輻射器內(nèi)，通過對各輻射元的功率、相位控制等，達(dá)到對調(diào)節(jié)加熱區(qū)SAR的形狀和分布。如日本Kato提出6電容元陣（6對電容聚焦形）射頻輻射器，法國的Jasmin三電容射孩輻射器，美國Sigma EYE的環(huán)形排列射頻24元陣輻射器以及美國SONOTHERM超聲16元陣輻射器等，其中SONOTHERM是將輻射器的多元陣化與腫瘤體積的多元化一一對應(yīng)，可對腫瘤各體積元的溫度進(jìn)行獨(dú)立閉環(huán)控制，以求最大可達(dá)15cm×15cm×8cm腫瘤的均勻加熱[2]。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為理想的加熱技術(shù)就是要精確到把10%的癌組織加熱到41～45℃的有效溫度范圍，并且維持在40～60min，使癌細(xì)胞受到毀滅性的殺傷以及抑制等效果。并且同時(shí)要避免靶區(qū)外正常組織的＞45℃所造成的損傷。但是根據(jù)腫瘤組織的異質(zhì)、血運(yùn)等不一的因素容易導(dǎo)致在受熱前出現(xiàn)溫度分布不均一的現(xiàn)象。所以物理工程學(xué)家一直不斷的改進(jìn)加熱技術(shù)和裝置，希望達(dá)到受熱后100%腫瘤體積內(nèi)的溫度分布能較均勻的達(dá)到治療的溫度，特別是對深部或區(qū)域性的部分而言。加熱技術(shù)很難達(dá)到加熱均勻的原因是因?yàn)榛罱M織的血流及組織熱特性等，讓溫度很難達(dá)到均勻分布，所以為了克服此問題，科學(xué)家必須研究出有足夠精度的無損測溫以及各個(gè)組織體積元吸收功率的獨(dú)立閉環(huán)控制。也就是說為了使腫瘤組織得到合適條件加熱殺死，必須先實(shí)現(xiàn)腫瘤分區(qū)或分元（體積）進(jìn)行加熱等多輻射源輻射器進(jìn)行加熱。在羅馬九十六年第七屆國際腫瘤熱療會議上認(rèn)為無損測溫方法（MR）已開始進(jìn)入商品階段，但就已絕大多數(shù)臨床治療來看，未來數(shù)年內(nèi)有損的侵入式測溫仍是應(yīng)用的主流。 近20年來雖然熱療技術(shù)已經(jīng)研究開發(fā)出依據(jù)不同部位的局部（淺表、腔道、深部、組織間）、攻域性深部、肢體和全身等，使用不同能量的熱療方法，包括微波、射頻、超聲、激光等。臨床上效果最顯著的為淺表、腔道、組織間的加熱技術(shù)；局部深部加熱、肢體的加熱目前更加完善；區(qū)域性加熱對盆腔腫瘤已有很好的療效。從臨床熱物理的角度，治療前應(yīng)要求熱能場在物理等效體模內(nèi)的某一SAR“等能量（如50%）曲面”能盡量包圍治療靶區(qū)，而不在靶區(qū)外產(chǎn)生過熱點(diǎn)，在加熱的質(zhì)量保證QA規(guī)范中常試圖以此來作為獲得滿意熱療的前提保障；臨床測溫方面，治療時(shí)監(jiān)測溫度的一個(gè)重要問題是測溫點(diǎn)的布局，即測溫探頭的數(shù)目、位置及探頭置入方向等，這應(yīng)嚴(yán)格按QA規(guī)范來執(zhí)行；作為過渡，目前又開發(fā)出根據(jù)有限關(guān)鍵測溫點(diǎn)的數(shù)據(jù)及靶區(qū)斷層圖估算出靶區(qū)溫度分布的方法來監(jiān)測治療。有報(bào)道指出歐洲多中心Ⅲ期臨床研究的結(jié)果就是在統(tǒng)一嚴(yán)格的質(zhì)盤控制規(guī)范下，進(jìn)行加熱和測溫（有損）的布局并對進(jìn)行熱劑量數(shù)據(jù)處理從而取得顯注效果[3]。

腫瘤加熱技術(shù)及熱療機(jī)的進(jìn)一步發(fā)展將是熱療輻射器多元化與無損測溫多元化的結(jié)合，并能進(jìn)行多體積元獨(dú)立自動的加熱控制，達(dá)到腫瘤三維體積的理想均勻加溫。另外值得注意的動向是目前也有研究物理、化學(xué)、生物方法來改善熱組織本身的轉(zhuǎn)改，現(xiàn)在已有滿意的熱療效果了，但是能否在臨床上運(yùn)用也必須進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)了解。

3 熱療在宮頸腫瘤治療中的應(yīng)用

目前宮頸腫瘤熱療方面單獨(dú)的使用的熱療法對完全緩解率（CR）是13%，而各種聯(lián)合放、化治療的方法則可以提高療效。

3.1 熱療聯(lián)合放療

熱療彌補(bǔ)了對放療不敏感的腫瘤，如高分化鱗癌、腺癌、黏液腺癌等都有療效。熱療直接殺傷腫瘤細(xì)胞并且增強(qiáng)放療敏感性使療效增加1.5～5倍，產(chǎn)生協(xié)同作用。其協(xié)同作用可解釋為熱輻射誘導(dǎo)的組織細(xì)胞對放射線的敏感性增強(qiáng)，或稱之為熱放療增敏性。放療時(shí)S期（DNA合成期）的腫瘤細(xì)胞對放射線耐受，不易殺滅，而高溫對S期細(xì)胞的殺滅作用特別明顯，從而使熱療和放療效果得到很好的補(bǔ)充。其次，乏氧細(xì)胞不易被射線殺滅但對熱療很敏感。所以熱、放療也具有互補(bǔ)性。 由于腫瘤接受射線輻射后部分細(xì)胞殺傷，部分細(xì)胞修復(fù)，放療后立即給與加溫?zé)岑熆梢岳^續(xù)阻斷腫瘤細(xì)胞的修復(fù)達(dá)到抑制作用，所以放療后加溫療效較好，但是仍然在爭議中。目前可以確定的是放、熱療時(shí)間間隔越短越好，如果能在放療同時(shí)加熱療效更好。關(guān)于放、熱療的療效是否提高治愈率。在亞洲，五項(xiàng)熱療聯(lián)合放療治療宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)模式中，只有一項(xiàng)是未顯示出任何優(yōu)勢，另外一項(xiàng)有達(dá)到好的控制率，其余三項(xiàng)顯示完全緩解兩次和局部控制率及無病生存率都是顯著的。所以熱療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)放療，對局部進(jìn)展型宮頸癌可獲得好的療效。荷蘭1996年即把熱療聯(lián)合放療作為宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，并指出這種聯(lián)合治療模式主要用于那些不適合化療的宮頸癌患者。但是也有研究認(rèn)為，因?yàn)榛颊邩颖緮?shù)太少或隨訪期太少，所以熱、放療實(shí)驗(yàn)不能證實(shí)生存率是否有提高[4]。

3.2 熱療聯(lián)合化療

現(xiàn)在臨床證實(shí)了熱療對化療有增效作用，熱療可促進(jìn)一些化療藥物的細(xì)胞毒作用，并提高腫瘤內(nèi)部化療藥物的濃度，且有助于逆轉(zhuǎn)或推遲某些化療藥物的耐受性[5]。并且發(fā)現(xiàn)高溫改變了細(xì)胞膜和血管的通透性而增加療效[6]，還增加了藥物與DNA的交聯(lián)，降低DNA修復(fù)能力，抑制化療后癌細(xì)胞的修復(fù)和合成，從而增加細(xì)胞毒性以及逆轉(zhuǎn)對化療藥物的多藥耐藥性[7]。并且化療對熱療也有增強(qiáng)作用。熱療主要是作用于S期及腫瘤中心乏氧細(xì)胞，而對非S期細(xì)胞的殺傷作用強(qiáng)。當(dāng)熱療的溫度大于40℃可以與烷化劑、氮芥、鉑類產(chǎn)生協(xié)同作用，藥效可增強(qiáng)1.2～10倍，其中決定藥效的關(guān)鍵是熱療時(shí)間的曝露程度。

對于熱療是否增加化療的毒性，現(xiàn)在這范圍的研究已經(jīng)有獲得高的反應(yīng)率以及可接受的毒性，因?yàn)殡S溫度升高而增加抗癌細(xì)胞毒作用，熱療增加腫瘤細(xì)胞對DDP的攝入以及由DDP引發(fā)的自由基數(shù)量、部分或完全逆轉(zhuǎn)細(xì)胞對DDP的耐受，因此有助于提高療效。只是熱療依賴于藥物敏感的組織的溫度還是目前需要解決的問題。

3.3 熱療、化療、放療聯(lián)合

既然熱化療、熱放療以及放化療均有協(xié)同作用，那么熱療、化療、放療的協(xié)同作用應(yīng)當(dāng)更為顯著。例如熱療聯(lián)合放療及順鉑化療的臨床治療結(jié)果顯示：Ⅰ/Ⅱ期臨床研究采用3種模式在不同位置不同類型的腫瘤作治療及毒性分析，是有效的。而且動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三種模式聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，也比單一模式治療效果更好[8]。對于術(shù)前熱放化治療在進(jìn)展（PD）期宮頸癌，得出3種模式聯(lián)合其介導(dǎo)的高反應(yīng)率，能夠手術(shù)后治愈率提高。因此熱放化療和無手術(shù)治療，除了提高療效同時(shí)減少并發(fā)癥發(fā)生[9]。

3.4 熱療聯(lián)合生物治療

宮頸癌的生物治療已經(jīng)在不同的方向表現(xiàn)出誘人的潛力，現(xiàn)在也有研究將生物治療聯(lián)合熱療治療宮頸癌。目前，熱激活基因放療方面，發(fā)現(xiàn)溫和熱療可明顯改善病毒載體的分布及彌散。通過腺病毒介導(dǎo)的熱激活反義Ku70基因表達(dá)可以放射增敏腫瘤細(xì)胞。通過微正電子發(fā)射型電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography，PET）影像監(jiān)測病毒載體的分布彌散[10]?，F(xiàn)在有人用樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）與熱療聯(lián)合治療41例宮頸癌癥患者，有1例患者伴頸部和腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，瘤內(nèi)注射DC細(xì)胞以及頸部熱療，患者獲得完全緩解。頸部及腹主動脈旁腫大淋巴結(jié)已消失[11]。生物治療聯(lián)合熱療在宮頸癌方面已經(jīng)取得初步進(jìn)展，但仍然需要進(jìn)一步研究。

4 問題與展望

熱療與其他治療方式聯(lián)合主要應(yīng)用于PD期及復(fù)發(fā)性宮頸癌。研究也主要集中在宮頸癌體外熱療，宮頸癌腔內(nèi)熱療研究較少。因?yàn)楸匦枰ㄟ^測溫驗(yàn)證才能證明熱療的有效性。目前膀胱、陰道、直腸等管腔內(nèi)所測的溫度作為預(yù)測的溫度參考點(diǎn)，現(xiàn)在仍然在探討其是否真的能代表宮頸癌內(nèi)的溫度。而且在測溫的手段方面，對于不損傷但又有精確的測溫方法也在研究中。熱放療的治療，存在的問題包括放療合適劑量，分割的次數(shù)及最佳聯(lián)合應(yīng)用的次序等。隨著加溫治療設(shè)備改善及研發(fā)，測溫技術(shù)改進(jìn)及臨床上深入研究，以及隨著宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，已經(jīng)普遍的開展以及陰道鏡也在廣泛應(yīng)用。更多的宮頸上皮內(nèi)瘤變（Cervical Intraepithelial Neoplasia，CIN）才得以早期發(fā)現(xiàn)，對于宮頸癌治療，提早治療可以提高患者治療后的生活質(zhì)量。 目前婦科所使用的消融展品主要有微波消融、射頻消融、激光熱療等。根據(jù)加熱的物理能量，上述的能量都有其特點(diǎn)及問題。微波加熱因?yàn)榇┩干疃认拗?，主要作用外部淺表、腔內(nèi)及組織間的加熱；射頻消融主要用于區(qū)域性深部腫瘤及較大范圍的作用組織間加熱，臨床上有人聯(lián)合藥物將其用于CIN的治療，但是對于術(shù)后并發(fā)癥以及聯(lián)合藥物的治療情況仍需要深入的探討；激光加熱在腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)會導(dǎo)致局部組織升溫過高造成碳化，繼而改變光傳輸特性，給熱量輸運(yùn)帶來很大困難，甚至可能導(dǎo)致光纖燒毀?，F(xiàn)在有人提出高強(qiáng)度超聲的治療，超聲有穿透深度、加熱場較準(zhǔn)直及聚焦等優(yōu)勢，在一定大及深的體積范圍內(nèi)進(jìn)行加熱，已有人進(jìn)一步研究宮頸腫瘤的治療，發(fā)現(xiàn)可明顯破壞宮頸腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤細(xì)胞生長，對輻照靶區(qū)邊緣腫瘤細(xì)胞有促進(jìn)凋亡作用。但超聲有不易穿透含氣空腔以及骨吸收等間題，其主要應(yīng)用范圍還是以頭頸部、乳腺、胸壁、盆部、肢體等淺表或深部腫瘤均多；另外也有人提出單用可控陡脈沖電化療來殺傷腫瘤細(xì)胞，動物實(shí)驗(yàn)已顯示能量可控陡脈沖電化療達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞以及抑制腫瘤細(xì)胞的作用，而主要還是結(jié)合化療為主的治療。 熱療的技術(shù)的不足是因?yàn)槭艿竭m形加熱裝置和實(shí)時(shí)測溫監(jiān)測手段包括最佳的加熱溫度、持續(xù)時(shí)間、加熱次數(shù)、復(fù)雜的腫瘤幾何外形的限制。而部分常規(guī)熱消融技術(shù)所產(chǎn)生的組織凝固區(qū)域的形狀因?yàn)檩^為規(guī)則，所以為了測底殺滅腫瘤，難免會造成腫瘤周圍組織或器官的損傷，引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，對術(shù)后患者的健康構(gòu)成問題。而且區(qū)域熱療和局部熱療對機(jī)體的加溫是區(qū)域性（加熱范圍占機(jī)體體積的1/3～1/4）或局部的。其局限性在于，它們都不屬于全身性的治療手段，對于遠(yuǎn)處播散的轉(zhuǎn)移瘤無法實(shí)施治療；局部熱療就療效而言，更適合于治療淺表和體積較小的腫瘤，其優(yōu)點(diǎn)在于使腫瘤組織局部溫度達(dá)到42.5℃以上，能在相對較短的時(shí)間內(nèi)殺滅癌細(xì)胞。在宮頸治療部位的腫瘤就不需要考慮血管阻斷等需要實(shí)施較為復(fù)雜的外科手術(shù)，以及不存在大血管造成的降溫效應(yīng)等。關(guān)于熱療聯(lián)合其他方法治療，從理論上說，改變組織的某些物性，如熱導(dǎo)性、電導(dǎo)率等，可以調(diào)整相應(yīng)的加熱特性，則有效的避免因?yàn)槟[瘤形狀引起的問題發(fā)生[12]。術(shù)后可以結(jié)合影像學(xué)并隨訪盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤是否殘留、復(fù)發(fā)，以便及時(shí)補(bǔ)充治療以及改善上述引起的問題。

宮頸腫瘤疾病的熱療，仍然需要諸多理論與技術(shù)問題待解決。包括宮頸癌腔內(nèi)熱療及體外與腔內(nèi)配合熱療的問題。思考如何與其他治療聯(lián)合運(yùn)用才達(dá)到理想的治療療效以及如何避免熱消融導(dǎo)致的并發(fā)癥。如何提高腫瘤免疫且避免腫瘤免疫抑制都是值得去研究。甚至是否需要結(jié)合影像學(xué)檢查都是要去思考的。期望熱療在臨床階段的運(yùn)用將會更精確，所以選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞避免損傷正常組織，避免熱點(diǎn)及療效的預(yù)測都是很重要的。

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