柴胡解熱作用的藥理研究進(jìn)展

(中國人民解放軍第303醫(yī)院藥劑科，廣西 南寧 530021)

2010年版《中國藥典(一部)》收載的柴胡為傘形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.(習(xí)稱“北柴胡”)或狹葉柴胡 Bupleurum scorzonerifolium Willd.(習(xí)稱“南柴胡”)的干燥根，性微寒，味苦，微辛，功能輕清、升散、疏泄，既能透表退熱、疏肝解郁，又可升舉陽氣，可治婦女月經(jīng)不調(diào)，臨床上常用其疏散少陽半表半里之邪，治療寒熱往來、氣虛下陷之癥。柴胡具有良好的解熱退燒功效，在臨床上應(yīng)用廣泛。

1 主要成分[1]

柴胡主要含有皂苷、揮發(fā)油、黃酮、多糖等，其中皂苷有柴胡皂苷a、柴胡皂苷c、柴胡皂苷d、柴胡苷元E、柴胡苷元F、柴胡苷元G、龍吉苷元等。北柴胡揮發(fā)油含己醛、月桂烯、檸檬烯、2－甲基環(huán)戊酮、長葉薄荷酮、反式－石竹烯、十五烷、十六(烷)酸、桃金娘烯醇、里那醇、α－萜品醇、δ－蓽澄茄油烯、β－瑟林烯、百里酚等80多種成分;南柴胡揮發(fā)油含有β－萜品烯、檸檬烯、莰烯、長直薄荷酮、β－葑烯、里那醇、γ－衣蘭油烯、異冰片、α－胡椒烯等60多種成分。柴胡皂苷的結(jié)構(gòu)均為五環(huán)三萜類齊墩果烷型衍生物，其苷元分為環(huán)氧醚、異環(huán)雙烯、12－烯、同環(huán)雙烯、12－烯－28－羧酸、異環(huán)雙烯－30－羧酸和18－烯型等7種類型。

2 解熱作用機(jī)制

2.1 發(fā)熱機(jī)理

人體發(fā)熱，是由于致熱原(包括細(xì)菌及其內(nèi)毒素，病毒、真菌、螺旋體等微生物，免疫復(fù)合物，激素等)通過內(nèi)熱原(如白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子)對下丘腦溫度調(diào)節(jié)中樞的刺激，將溫度調(diào)節(jié)點(diǎn)水平提高，使體溫超過正常范圍而引起。發(fā)熱的主要病因有感染，無菌性組織損傷的炎癥，變態(tài)反應(yīng)，結(jié)締組織－血管性疾病，惡性腫瘤與白血病，內(nèi)分泌性疾病如甲狀腺功能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤等，功能性低熱如育齡婦女月經(jīng)前低熱、妊娠期低熱等，神經(jīng)性低熱如夏季低熱、原發(fā)性口溫增高等[2]。

2.2 柴胡的解熱作用

人體試驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷對感冒發(fā)熱總有效率高達(dá)95%，尤其對風(fēng)熱外感發(fā)熱療效最佳;對陰虛發(fā)熱效果較差，對惡性腫瘤、膠原系統(tǒng)疾病所致發(fā)熱則無明顯作用。一般認(rèn)為，柴胡揮發(fā)油的解熱作用比較強(qiáng)，是其解熱的主要成分;柴胡皂苷、皂苷元也具有一定的解熱作用。薛燕等[3]利用腹腔注射柴胡揮發(fā)油、皂苷、皂苷元對皮下注射酵母致熱大鼠的解熱作用進(jìn)行研究，結(jié)果表明三者都有解熱作用。但薛燕[4]同時(shí)認(rèn)為，揮發(fā)油或柴胡皂苷可能均不是柴胡解熱作用的主要成分，柴胡解熱是一種結(jié)果，是由于病原體被抑制或殺滅所致。孫秀萍等[5]認(rèn)為，柴胡的解熱作用，是其調(diào)節(jié)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞、影響致熱原、抗病原微生物、抗炎及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等多途徑共同作用的結(jié)果。筆者認(rèn)為，柴胡的解熱作用是多種作用綜合所致。

2.3 解熱作用機(jī)制

2.3.1 作用于中樞系統(tǒng)

內(nèi)熱原進(jìn)入大腦后，作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，引起前列腺素E、下丘腦環(huán)磷酸腺苷(cAMP)等發(fā)熱正調(diào)節(jié)介質(zhì)的釋放，從而使調(diào)定點(diǎn)上移而致發(fā)熱;同時(shí)也可引起精氨酸加壓素(AVP)等負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)的釋放，使體溫不致升得過高而起到保護(hù)機(jī)體的作用。cAMP是一種公認(rèn)的發(fā)熱中樞正調(diào)節(jié)介質(zhì)，腦室注射外源性cAMP可迅速引起發(fā)熱，且潛伏期也較短;內(nèi)熱原雙相熱期間，腦脊液中cAMP含量與體溫呈同步性雙相變化，下丘腦組織中的cAMP含量也在兩個(gè)高峰期明顯增多。許多學(xué)者認(rèn)為，cAMP可能是更接近終末環(huán)節(jié)的發(fā)熱介質(zhì)。AVP除具有公認(rèn)的收縮血管和抗利尿作用外，還具有明顯的解熱作用。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡揮發(fā)油中的丁香酚腹腔注射可使正常大鼠視前區(qū)－下丘腦前部(PO/AH)熱敏神經(jīng)元放電增加，冷敏神經(jīng)元放電減少，還可抑制下丘腦cAMP含量的升高和促進(jìn)AVP的釋放，從而使體溫調(diào)定點(diǎn)下移，機(jī)體產(chǎn)熱減少、散熱增加，體溫降低;另外，丁香酚還能抑制花生四烯酸向前列腺素的轉(zhuǎn)化而發(fā)揮解熱效應(yīng)[6]。但也有學(xué)者提出了不同見解。王勝春等[7]對柴胡清熱作用進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，柴胡并不能直接抑制由致熱物質(zhì)升高體溫中樞調(diào)節(jié)點(diǎn)所產(chǎn)生的熱效應(yīng)。關(guān)于柴胡是否可以直接作用于中樞系統(tǒng)，需要繼續(xù)深入研究。

2.3.2 抗菌及拮抗內(nèi)毒素作用

沈亮亮等[8]通過試驗(yàn)證實(shí)，柴胡皂苷單體對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有一定的抑制作用，其與頭孢唑林有協(xié)同或相加作用。另外，體內(nèi)、外抗內(nèi)毒素試驗(yàn)證明，柴胡總皂苷具有非常明顯的抗內(nèi)毒素活性[9]。大鼠注射細(xì)菌內(nèi)毒素后，血小板數(shù)、纖維蛋白原定量減少，凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間及部分凝血活酶時(shí)間延長，總膽紅素及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。柴胡提取液能明顯縮短大鼠的部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間，降低總膽紅素及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，增加血小板數(shù)量。柴胡提取液的濃度對抗內(nèi)毒素作用強(qiáng)度影響較大，當(dāng)柴胡提取液的濃度大于25%時(shí)，對細(xì)菌內(nèi)毒素有明顯的破壞作用[10]。

2.3.3 抗病毒作用

柴胡皂苷a、柴胡皂苷d及二次生成的柴胡皂苷Sb1、柴胡皂苷Sb2、柴胡皂苷Sb3、柴胡皂苷Sb4對Na+－K+－ATP酶有很強(qiáng)的抑制作用，能引起能量和水鹽代謝的變化，從而起到抗病毒作用[11]。王勝春等[7]試驗(yàn)證實(shí)，柴胡對雞胚內(nèi)流感病毒有顯著抑制作用，能顯著降低鼠肺炎病毒所致小鼠肺指數(shù)增高，阻止肺組織滲出性變性，降低肺炎病毒所致小鼠的死亡率。李勁等[12]用柴胡水提液進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其對人乳頭瘤病毒DNA有明顯的破壞作用，最低有效質(zhì)量濃度為0.2 g/mL。柴胡注射液可協(xié)同病毒唑?qū)粑篮习《酒鹨种谱饔?，協(xié)同效果是單用病毒唑的4倍[13]。另有報(bào)道，柴胡還有抗麻疹病毒、單純皰疹病毒的作用[14]。

2.3.4 抗炎作用

柴胡皂苷的抗炎作用與其通過刺激腎上腺，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)合成、分泌糖皮質(zhì)激素密切相關(guān)。周秋麗等[15]發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷是Na+－K+－ATP酶的有效抑制劑，可引起血糖、促腎上腺皮質(zhì)激素、醛固酮、加壓素、皮質(zhì)素等激素水平的明顯增高，促進(jìn)糖、鹽、水的代謝，同時(shí)產(chǎn)生抗炎、抗過敏、抗?jié)儭⒖共《镜茸饔?。大鼠肌肉注射柴胡總皂?2 mg/kg或50 mg/kg能明顯抑制右旋糖酐引起的大鼠足浮腫;口服600 mg能抑制右旋糖酐、5－羥色胺與巴豆油引起的小鼠足腫脹;小鼠腹腔注射柴胡皂苷100 mg/kg，對醋酸引起的小鼠腹腔液滲出有明顯抑制作用;柴胡皂苷對許多炎癥過程如滲出、毛細(xì)血管通透性、炎癥介質(zhì)釋放、白細(xì)胞游走和結(jié)締組織增生等都有影響[16－17]。前列腺素類 (PGs)、白三烯類(LTs)和由前列腺素轉(zhuǎn)化來的血栓素(TXA2)等是重要的炎癥介質(zhì)，可引起血小板聚集。柴胡皂苷a能顯著抑制三磷酸腺苷(ATP)誘發(fā)的血小板聚集，其作用與阿司匹林相當(dāng)，且呈劑量依賴性抑制血栓素的生成[18]。柴胡皂苷不僅顯著抑制血小板聚集，且可提高血清和腎上腺內(nèi)皮質(zhì)酮水平[19]。有研究發(fā)現(xiàn)[20－21]，柴胡皂苷能抑制尿蛋白排泄，降低血膽固醇，顯著改善抗腎小球基底膜腎炎大鼠組織病理改變。除直接刺激腎上腺皮質(zhì)增加糖皮質(zhì)激素分泌外，還可提高糖皮質(zhì)激素與其受體的親和力，進(jìn)而增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。柴胡皂苷元D呈濃度依賴性地促進(jìn)環(huán)氧化酶代謝物生成，其代謝物可抑制介導(dǎo)鈣離子載體生成的前列腺素2，從而起到抗炎作用[22]。

2.3.5 增強(qiáng)免疫作用

國內(nèi)外很多研究顯示，柴胡皂苷對機(jī)體特異性免疫功能及非特異性免疫功能均有一定的調(diào)節(jié)作用。雄性小鼠連續(xù)3 d肌肉注射柴胡皂苷d 5～20 mg/(kg·d)，腹膜巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出呈劑量依賴性擴(kuò)展性增加，吞噬性提高;并且擴(kuò)展性和吞噬性的細(xì)胞結(jié)構(gòu)單位肌動(dòng)蛋白微絲，在細(xì)胞波浪狀膜周圍區(qū)和β－微管在細(xì)胞胞漿廣泛致密的分布，但細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞結(jié)構(gòu)沒有明顯改變。有學(xué)者認(rèn)為，與微絲、微管胞漿組織連接的胞膜發(fā)生了廣泛改變，是柴胡皂苷增強(qiáng)細(xì)胞擴(kuò)展性和吞噬性的原因[23]。Ushio等[24]證實(shí)，柴胡皂苷d不僅可顯著提高巨噬細(xì)胞擴(kuò)展性、吞噬性、殺死胞內(nèi)酵母菌以及酸性磷酸酶活性，而且可增加巨噬細(xì)胞表面受體表達(dá);還觀察到巨噬細(xì)胞似乎具有增多的細(xì)胞表面突起、發(fā)達(dá)的高爾基體和較大的胞漿空泡。提示柴胡皂苷對巨噬細(xì)胞的功能活化作用與巨噬細(xì)胞體內(nèi)超微結(jié)構(gòu)的改變有著重要關(guān)系。柴胡皂苷d對鼠胸腺細(xì)胞生長反應(yīng)和脫氧核糖核酸合成有衰減調(diào)節(jié)作用，對鼠脾細(xì)胞的增生反應(yīng)有上增調(diào)節(jié)作用[25]。柴胡皂苷a、柴胡皂苷d、柴胡皂苷f可增加小鼠T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的活性及白細(xì)胞介素2的分泌水平，使巨噬細(xì)胞的擴(kuò)展性、酸性磷酸酶活性、化學(xué)發(fā)光和白細(xì)胞介素1呈劑量依賴性增加;柴胡皂苷d可促進(jìn)白細(xì)胞介素2生成及其受體表達(dá)，提高c－fos基因轉(zhuǎn)錄，但蛋白酪氨酸磷酸化水平?jīng)]有明顯影響;柴胡皂苷a、柴胡皂苷d可使血漿中IgA、IgG、IgM水平提高[26]。研究表明紅細(xì)胞具有吞噬、清除免疫復(fù)合物、增強(qiáng)淋巴細(xì)胞功能和調(diào)節(jié)淋巴因子的功能，紅細(xì)胞是循環(huán)系統(tǒng)中清除免疫復(fù)合物的主要因素之一[26]。柴胡對小鼠紅細(xì)胞免疫黏附功能具有增強(qiáng)作用[27]。

3 結(jié)語

中藥成分復(fù)雜，各成分之間會(huì)有相互協(xié)同或相互制約的作用，單一成分或單一藥理作用很難收到良好的效果，只有多種藥理作用綜合作用于機(jī)體才會(huì)收到良好功效。研究柴胡的藥理作用、配伍關(guān)系，將有助于臨床的合理用藥，為柴胡的有效應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

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