藥物警戒快訊

藥物警戒快訊

美國(guó)FDA警告替加環(huán)素可能導(dǎo)致死亡

2010年9月1日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）就靜脈內(nèi)注射藥物替加環(huán)素（tigecycline,商品名：Tygacil）的安全性使用問題發(fā)布公告。公告指出，通過對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，當(dāng)局發(fā)現(xiàn)與其他抗生素相比，該藥存在更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而引起死亡的原因尚未查明，最可能的是患者感染惡化所致。

替加環(huán)素是一種靜脈內(nèi)注射藥物，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、復(fù)雜性腹內(nèi)感染和社區(qū)獲得性肺炎。但該藥尚未被批準(zhǔn)用于醫(yī)院獲得性肺炎（包括因呼吸機(jī)而引起的肺炎）或糖尿病足感染。

死亡風(fēng)險(xiǎn)的升高在使用替加環(huán)素治療醫(yī)院獲得性肺炎的患者中，特別是因呼吸機(jī)而引起的肺炎患者中最為顯著。另外，這種風(fēng)險(xiǎn)在伴有復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、復(fù)雜性腹內(nèi)感染以及糖尿病足感染的患者中也時(shí)有發(fā)生。目前，F(xiàn)DA已更新了替加環(huán)素的藥品說明書，以納入有關(guān)該藥可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的警示，并向醫(yī)療專業(yè)人員發(fā)布了相關(guān)信息。

替加環(huán)素可能引起死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)是通過對(duì)13項(xiàng)臨床試驗(yàn)的匯總分析發(fā)現(xiàn)的。在這些臨床試驗(yàn)中，患者在適應(yīng)證范圍內(nèi)或超適應(yīng)證使用替加環(huán)素，與對(duì)照組比較全因死亡率。結(jié)果，替加環(huán)素組死亡率為4.0%（3 788例中有150例），對(duì)照的抗菌藥死亡率為3.0%（3 646例中有110例）。基于分層后的隨機(jī)效應(yīng)模型，調(diào)整后替加環(huán)素組和對(duì)照組全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)差異為0.6%。盡管對(duì)于每種感染，死亡率的差異無顯著性意義，但使用替加環(huán)素治療的各種感染的患者死亡率在數(shù)量上均較高，甚至高出很多，尤其是在呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者中。替加環(huán)素未被批準(zhǔn)用于呼吸機(jī)相關(guān)肺炎，因?yàn)榇嬖诘椭斡屎透咚劳雎实膯栴}。

FDA提醒醫(yī)護(hù)人員注意以下事項(xiàng)：

①死亡風(fēng)險(xiǎn)在使用替加環(huán)素超適應(yīng)證治療呼吸機(jī)性肺炎的患者中最高；

②病人患有嚴(yán)重感染時(shí)應(yīng)考慮選用其他藥物來代替替加環(huán)素；

③可以通過MedWatch計(jì)劃（FDA的安全信息和不良事件報(bào)告系統(tǒng)）報(bào)告與使用該藥相關(guān)的不良事件。

（美國(guó)FDA網(wǎng)站）

編者提示：檢索SFDA網(wǎng)站相關(guān)數(shù)據(jù)庫，注射用替加環(huán)素在我國(guó)已被批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究。

加拿大警告氟哌利多注射液的心律失常風(fēng)險(xiǎn)

經(jīng)過與加拿大衛(wèi)生部磋商，Sandoz公司決定修訂加拿大氟哌利多（droperidol）注射液的藥品專論。此修訂是基于此前觀察到的氟哌利多的QT間期延長(zhǎng)和嚴(yán)重心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

病例報(bào)告顯示患者接受氟哌利多治療可能出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，有的患者在不存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下低劑量用藥也出現(xiàn)此類反應(yīng)，有患者因此死亡。

修訂后的專論增加了一個(gè)黑框警告，提示可能與該藥相關(guān)的QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)以及降低風(fēng)險(xiǎn)的方法，包括進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。氟哌利多注射液只能在有條件進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)的醫(yī)院使用。所有的患者在用藥前都必須進(jìn)行十二導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。一旦診斷為QT間期延長(zhǎng)，該患者將被禁止使用氟哌利多注射液。使用該藥后應(yīng)該立即開始心臟監(jiān)測(cè)，使用結(jié)束后還應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)2～3小時(shí)。總而言之，對(duì)于存在QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者用藥時(shí)應(yīng)非常小心。

加拿大衛(wèi)生部和Sandoz公司提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員和患者注意：

①氟哌利多注射液僅用于患者術(shù)后惡心、嘔吐的治療，且在其他治療方案無效或者不適宜時(shí)使用。該藥不再用于麻醉鎮(zhèn)靜、神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)和美尼爾氏綜合征急性期治療。

②氟哌利多注射液禁用于可能患有QT間期延長(zhǎng)的患者（男性QT間期大于440毫秒，女性大于450毫秒）。

③氟哌利多注射液用藥劑量調(diào)整為：成年人0.625～1.25 mg，老年人0.625 mg；年齡超過2歲的兒童和青少年20 ～50%μg/kg，最多不超過1.25 mg。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

編者提示：檢索SFDA網(wǎng)站相關(guān)數(shù)據(jù)庫，獲得氟哌利多注射液生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)的國(guó)內(nèi)企業(yè)共6家，無進(jìn)口藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

美國(guó)FDA要求修訂含釓造影劑說明書

2010年9月9日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息，要求各生產(chǎn)商修訂含釓磁共振造影劑的說明書，以盡量減少因使用該藥物而引起的一種罕見的但是極其嚴(yán)重的疾病——腎源性系統(tǒng)性纖維化（nephrogenic systemic fibrosis, NSF）的風(fēng)險(xiǎn)。

含釓造影劑是一種靜脈內(nèi)注射藥物，用于磁共振成像或者磁共振血管造影，以提高疾病診斷相關(guān)的成像質(zhì)量。

FDA基于對(duì)含釓造影劑的安全性評(píng)估作出了上述決定，該局評(píng)估后認(rèn)為，Magnevist、Omniscan和Optimark三種含釓造影劑相對(duì)于其他含釓造影劑在腎臟疾病患者中存在更高的NSF風(fēng)險(xiǎn)，因此，這三種藥物嚴(yán)禁用于患有急性腎損傷、嚴(yán)重慢性腎臟疾病的患者。FDA同時(shí)決定加強(qiáng)對(duì)患者的檢查，甄別潛在NSF風(fēng)險(xiǎn)的患者，并鼓勵(lì)患者和醫(yī)護(hù)人員向FDA報(bào)告NSF病例。評(píng)估數(shù)據(jù)指出，任何含釓造影劑均可能導(dǎo)致NSF，F(xiàn)DA將繼續(xù)監(jiān)測(cè)此藥品的上市后安全性數(shù)據(jù)，以更準(zhǔn)確地描述含釓造影劑的NSF風(fēng)險(xiǎn)。

2006年，F(xiàn)DA曾就含釓造影劑的安全性問題向公眾發(fā)布警告信息。2007年，F(xiàn)DA要求在含釓造影劑的說明書中以黑框警告的形式說明其導(dǎo)致的NSF風(fēng)險(xiǎn)。2009年12月8日FDA召開專家咨詢會(huì)再次就含釓造影劑的安全問題進(jìn)行了討論。

此次修訂藥品說明書是為了確保此類藥物的恰當(dāng)使用，使用含釓造影劑的患者應(yīng)接受NSF相關(guān)的嚴(yán)密監(jiān)控。NSF的臨床癥狀包括：皮膚產(chǎn)生鱗屑、硬化和緊縮，皮膚出現(xiàn)紅色或黑色斑塊，四肢出現(xiàn)僵硬。NSF還會(huì)導(dǎo)致內(nèi)臟的纖維化，最終引起死亡。當(dāng)前還沒有針對(duì)NSF的有效治療方法。

截至目前，F(xiàn)DA尚未收到腎功能正?；颊呤褂煤徳煊皠┲翹SF的報(bào)告，存在NSF高危風(fēng)險(xiǎn)的患者是那些存在藥物清除功能障礙的患者，包括伴有急性腎損傷或慢性嚴(yán)重腎病的患者(腎小球?yàn)V過率GFR＜30 mL/(min·1.73m2))。過量用藥或反復(fù)使用含釓造影劑也會(huì)增加NSF的風(fēng)險(xiǎn)。

修訂后的含釓造影劑說明書針對(duì)此類藥物的安全使用對(duì)醫(yī)療專業(yè)人員提出以下建議：

1患有急性腎臟損傷、慢性嚴(yán)重腎臟疾病的患者禁止使用Magnevist、Omniscan和Optimark這三種含釓造影劑。

2使用含釓造影劑前，應(yīng)檢查患者是否存在急性腎臟損傷、慢性嚴(yán)重腎臟疾病，此類病人存在高NSF風(fēng)險(xiǎn)。

3通過臨床病史篩查有急性腎損傷特征的患者或者存在慢性腎功能減退風(fēng)險(xiǎn)因素的患者：

①急性腎損傷的特征通常包括快速（數(shù)天或數(shù)小時(shí)之內(nèi)）但一般是可逆的腎功能減退，通常是由外科手術(shù)、嚴(yán)重感染、外傷或者藥物毒性導(dǎo)致。而血清肌酐水平以及腎小球過濾率并不能準(zhǔn)確評(píng)估急性腎損傷而引起的腎功能問題。

②對(duì)于存在慢性腎功能衰退的患者，如年齡超過60歲的老年高血壓或糖尿病患者，必須通過實(shí)驗(yàn)室檢查評(píng)估腎功能。4存在或可能存在藥物清除功能障礙的患者，除非是診斷中必須要求進(jìn)行磁共振造影，或者非增強(qiáng)型磁共振及其他成像技術(shù)無法使用的情況下才可使用含釓造影劑，否則禁止使用此類藥物。

5存在藥物清除功能障礙的患者在接受含釓造影劑后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的NSF相關(guān)癥狀和體征。

6在一次成像期間不要重復(fù)使用任何含釓造影劑。

美國(guó)目前批準(zhǔn)上市的含釓造影劑包括：

·釓磷維塞三鈉（Ablavar/gadofosveset trisodium)·釓塞酸二鈉（Eovist/gadoxetate disodium)

·釓噴酸葡胺（Magnevist/gadopentetate dimeglumine)

·釓貝葡胺（Multihance/gadobenate dimeglumine)

·釓雙胺（Omniscan/gadodiamide)

·釓弗塞胺（Optimark/gadoversetamide injection)

·釓特醇（Prohance/gadoteridol)。

（美國(guó)FDA網(wǎng)站）

EMA評(píng)估瑞舒伐他汀的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

基于JUPITER臨床試驗(yàn)的結(jié)果[1]，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)藥物警戒工作組（PhVWP）對(duì)接受瑞舒伐他汀治療的患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估。瑞舒伐他汀是HMG-CoA還原酶抑制劑（統(tǒng)稱為他汀類藥物），用于血脂升高的患者（原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂紊亂和純合子家族性高膽固醇血癥）。

PhVWP的結(jié)論是，應(yīng)在瑞舒伐他汀的產(chǎn)品特征摘要（SmPC）的警告部分加上一句話，說明糖尿病前期的患者（空腹血糖5.6～6.9mmol/L）發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)略有升高，并在SmPC不良反應(yīng)部分應(yīng)添加相應(yīng)的內(nèi)容。瑞舒伐他汀的受益仍然大于糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，瑞舒伐他汀的總體受益風(fēng)險(xiǎn)比仍然有利。

進(jìn)行這次綜述分析是在相互承認(rèn)程序的框架內(nèi)，對(duì)上市許可證變更申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)價(jià)的內(nèi)容。

（EMA網(wǎng)站）

編者提示：2005年阿斯利康公司對(duì)瑞舒伐他汀說明書進(jìn)行了修改。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ridker PM,Danielson E,Fonseca FA,et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J].N Engl J Med,2008;359(21):2195-2207.

（來源：國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心。）