超微粉碎技術(shù)在中草藥上的應(yīng)用

郭旭東1，郭宇廷2，刁其玉1*，閆貴龍3

（1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所農(nóng)業(yè)部飼料生物技術(shù)重點實驗室，北京 100081；2.貴陽醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550001；3.河北北方學(xué)院，河北 張家口075000）

超微粉碎技術(shù)在中草藥上的應(yīng)用

郭旭東1，郭宇廷2，刁其玉1*，閆貴龍3

（1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所農(nóng)業(yè)部飼料生物技術(shù)重點實驗室，北京 100081；2.貴陽醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽 550001；3.河北北方學(xué)院，河北 張家口075000）

從中草藥超微粉碎的研究歷史、中草藥有效成分在機體內(nèi)的吸收過程、中草藥細胞級粉碎和微米中藥的特點及應(yīng)用、以及中草藥超微粉碎存在的問題等方面介紹了超微粉碎技術(shù)在中草藥上的應(yīng)用與發(fā)展。

中草藥；超微粉碎

我國豐富的中草藥有著幾千年的悠久歷史，其獨特的藥效在世界醫(yī)學(xué)界有舉足輕重的地位。自古就有“逢籽必搗”的說法，也就是說粉碎是中藥材加工和中藥制劑生產(chǎn)工藝中的重要環(huán)節(jié)。人們常使用“水飛”、“銼”、“搗”等精細加工方法來加工中藥，但其主要對象是礦物藥、貴重藥和具有特殊性質(zhì)的中藥，且處理量極少?，F(xiàn)在國內(nèi)已開發(fā)出錘擊式、球磨式、萬能磨粉式、流能式、滾筒式等多種粉碎設(shè)備［1］。有人還提出了微米中藥、細胞級微粉中藥等概念［2］，采用現(xiàn)代高科技加工技術(shù)與傳統(tǒng)炮制技術(shù)以及制劑技術(shù)相融合而研制的能保持傳統(tǒng)中藥固有藥效學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的粒度為微米級的新型中藥。一般認為，其顆粒粒徑應(yīng)在1～75μm，大多數(shù)微米中藥平均粒徑＜15μm?！吨袊幍洹肥珍浻涊d最細的中藥極細粉為通過九號篩的20 0目粉末，約相當于粒徑為75μm的顆粒［3］，這已遠遠不能滿足需要。

1 超細粉體的劃分

一般在自然界中，人們將用眼睛可以看到的物質(zhì)稱為宏觀體系。在理論研究上所接觸到的原子、分子體系稱為微觀體系。在宏觀與微觀之間還存在著物質(zhì)顆粒，這主要是用人工方法，把原子、分子合成，形成具有全新特性的顆粒，稱為超微顆?；虺⒘Ｗ樱诨瘜W(xué)工程領(lǐng)域，也常稱為超細粉末或超細粉體［4］。但是現(xiàn)在對于超細粉體的具體界限，仍尚無完全一致的說法，各國、各行業(yè)由于超細粉體的用途、制備方法和技術(shù)水平的差別，對超細粉體的粒度有不同的劃分。如日本將超細粉體的粒度定義為0.1μm以下，最近國外有些學(xué)者將1cm～ 1μm的粒級劃分為超細粉體，并根據(jù)所用設(shè)備的不同，分為一級至三級超細粉體［5］。在中國，有人定義粒徑小于10 0μm的粉體為超細粉體，也有人定義粒徑小于30μm或10μm的粉體為超細粉體，還有人定義粒徑小于1μm的粉體為超細粉體［6］。目前我國學(xué)者通常是將粒徑小于10μm的粉體物料稱為超細粉體。在中醫(yī)藥及保健食品領(lǐng)域，一般來說，將粒徑在15μm以下的粉體物料稱為超細粉體［3］，或稱為微米中藥或微米保健食品，也常常將這種粉碎稱為細胞級粉碎，所得到的超級粉體中藥又稱為細胞級中藥。

2 微米中藥的概述

微米中藥是一個融概念、技術(shù)與產(chǎn)品創(chuàng)新于一體的高科技產(chǎn)物，是指采用現(xiàn)代高新技術(shù)與傳統(tǒng)炮制技術(shù)和制劑技術(shù)相結(jié)合而研制的，能保持傳統(tǒng)中藥固有藥效學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的粒度為微米級的新型中藥。微米中藥包括微米中藥材、微米中藥提取物和微米中藥制劑，一般認為其顆粒粒徑應(yīng)在1～75μm，大多數(shù)微米中藥平均粒徑≤15μm。

根據(jù)物理學(xué)知識可知，粒徑在1～75μm的顆粒中藥所含藥效學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)與原普通中藥飲片和中藥制劑相比，將不會發(fā)生明顯的分子結(jié)構(gòu)上的變化，亦將不會影響中藥屬性、藥效特征和功能主治的改變，這為中藥藥效的穩(wěn)定提供了基本保證。微米量級的中藥只是顆粒大小的超細化，其細化程度尚不涉及原子或分子結(jié)構(gòu)層面上的干預(yù)和操作，因此，不會對破壞藥物的有效成分、更不會對用藥安全構(gòu)成威脅。

3 微米中藥的特點

3.1 細胞破壁率高，有利于藥物的釋放和吸收

普通粉碎的藥材粉末，細胞破壁率低，當藥物進入體內(nèi)后藥粉的粉粒吸水膨脹，有效成分通過擴散不斷地從細胞壁和細胞膜釋放出來，擴散需要細胞內(nèi)外具有濃度差，當細胞內(nèi)外濃度差很小或平衡時有效成分的釋放速度將非常緩慢甚至停止，位于內(nèi)部細胞中的有效成分有時還來不及釋放就被排出體外，因而常常達不到有效的治療濃度。

經(jīng)過超微粉碎后的中藥，細胞破壁率高，有效成分在沒進入機體前就暴露出來，進入體內(nèi)后可溶性成分迅速溶解，即使溶解度低的成分也因超微粉具有較強的附著力而緊緊粘附在胃腸內(nèi)壁的黏膜上，使在胃腸道停留時間延長，吸收更充分，吸收量也會增加，由于細胞壁大部分在粉碎時被破壞，有效成分則不需通過細胞壁和細胞膜的釋放過程，這樣從藥物的釋放速度和釋放量上超微粉碎遠優(yōu)于普通粉碎，礦物藥經(jīng)超微粉碎也可達微米進而有利于藥物的吸收和療效的提高。

3.2 增加藥物吸收率，提高其生物利用度

藥物粒子的大小及其結(jié)構(gòu)是影響藥物吸收的重要因素。中藥經(jīng)超微處理后，粒度更加細微均勻，比表面積增加，孔隙率增大，藥物能更好地分散、溶解在胃腸液里，且與胃腸黏膜的接觸面積增大，更易被胃腸道吸收，從而提高其生物利用度。

3.3 藥物體外溶出指標明顯提高

藥物粒子的大小和粉體的結(jié)構(gòu)是影響藥物溶出度的重要因素。中藥經(jīng)過超微粉碎處理后，其粒度更加細微均勻，比表面積增加，孔隙率增大，易于溶出。此外，中藥經(jīng)超微粉碎后，細胞破壁，胞內(nèi)有效成分的溶出阻力減小，溶出速率增大。在許多文獻都有中藥經(jīng)超微處理后體外溶出指標提高的報道［7-15］。

3.4 有利于提高藥效

在超微粉碎過程中，經(jīng)控制可不產(chǎn)生過熱現(xiàn)象，而且其粉碎速度較快，有利于保存生物活性成分，從而提高藥效。杜曉敏等［16］將糖泰膠囊A（采用超微粉碎技術(shù)）和糖泰膠囊B（采用傳統(tǒng)粉碎技術(shù)）進行有關(guān)降糖方面的藥效學(xué)比較實驗，發(fā)現(xiàn)相同劑量下糖泰膠囊A作用強于糖泰膠囊B，而糖泰膠囊A小劑量組與糖泰膠囊B大劑量組降糖作用幾乎相同。王愛武等［17］研究表明5～10μm的微粉級當歸散在抗貧血、安胎作用上顯著優(yōu)于普通當歸散（P＜0.05）。呂文海等［18］研究炮制與超微粉碎對水蛭藥效的影響，發(fā)現(xiàn)在小鼠抗凝血、抗血栓作用方面，水蛭絲水煎劑、1/2煎劑量的普通散、超微散、制水蛭超微散的藥效依次增強。實驗表明，水蛭經(jīng)超微粉碎，尤其是新法炮制后經(jīng)超微粉碎，可明顯改善氣味、口感，提高療效。李宗鐸等［19］研究表明婦康丸經(jīng)破壁處理的微粉對氣虛、血虛及便秘動物模型的治療作用明顯強于普通藥粉 （P≤0.0 5～0.01）。邵陸［20］在研究超微粉碎對芩連膠囊藥效學(xué)的影響過程中，顯微鏡檢發(fā)現(xiàn)超微粉碎的芩連膠囊中的原生藥粉—黃連、赤芍細胞組織結(jié)構(gòu)均被破壞。實驗結(jié)果表明在體內(nèi)抗菌作用方面，超微粉碎的芩連膠囊強于傳統(tǒng)粉碎的芩連膠囊和芩連片，有力地證明了超微粉碎在提高藥效方面的作用。

3.5 提高藥材利用率

由于超微粉碎不存在未破壁藥材提取時有效成分從細胞內(nèi)到溶媒中的濃度梯度差或造成較低提取率的濃度平衡，因此有效成分的提取率高。一般認為，藥材經(jīng)微粉化后，用小于原處方的藥量即可獲得原處方療效或效果更好。根據(jù)藥材性質(zhì)和粉碎度的不同，一般可節(jié)省藥材30%～70%［21］，這樣既減少劑量、節(jié)省原料，又降低了資源的浪費。另一方面，中藥經(jīng)超微粉碎后，一般不再進行煎煮、浸提等處理，因而可減少有效成分的損耗，提高藥材利用率，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。

3.6 有利于復(fù)方中草藥粉碎中各有效成分的均勻化，提高藥物的作用效果［22］

中藥的細胞級微粉碎后，其混合均質(zhì)化也會提高。藥材粉碎混合均勻度 （也稱為均質(zhì)化），是以細度為基礎(chǔ)，粒度越細，其混合均勻度越高。但由于靜電及吸附作用，一般物料越細，其均質(zhì)化越為困難。這是由于中藥一般含水率均為6%以上，有的還含有一定油性及揮發(fā)性成分，屬于兩種極性物質(zhì)的混合。在進行細胞級微粉碎的過程中，通過高強度剪切力使其均勻混合可達到液相混合及乳化的效果。在混合粉碎過程中，由于細胞內(nèi)水分的影響，物料的表面會呈半濕潤狀態(tài)，其粒子與粒子之間結(jié)合較為牢固，具有相當?shù)姆€(wěn)定性。其油性及揮發(fā)性成分在混合粉碎的同時吸附在一些固體及半液態(tài)成分的表面，通過藥材中某些具有表面活性的物質(zhì)使其易于同親水性成分相親和，達到了均質(zhì)化的目的。若將其放入水中攪拌，也不會產(chǎn)生油性與水性成分之間的偏析。這種由于細胞級微粉碎，將藥材中的油細胞打破的同時進行均質(zhì)化，使得含有揮發(fā)性成分的復(fù)方中藥由于條件的不同而產(chǎn)生揮發(fā)性降低或提高的現(xiàn)象。經(jīng)過均質(zhì)的復(fù)方中藥，其油性及揮發(fā)性成分可以在胃中很快分散均勻，因藥物均質(zhì)的作用在小腸中會均勻地同其他水溶性成分同步吸收，增強了藥物的作用效果。

3.7 有利于保留生物活性成分

超微粉碎可根據(jù)不同藥材的需要，在不同的溫度下進行，可最大限度地保留生物活性物質(zhì)和營養(yǎng)成分，從而提高藥效，適用于含糖含油類、含芳香性揮發(fā)性成分中藥材的加工與生產(chǎn)，對質(zhì)地致密的動物貝殼類、骨類藥材和礦物類藥物更具有優(yōu)越性，對纖維狀、高韌性、高硬度或具有一定含水率的物料均適用，既可用于干法粉碎，也可用于濕法粉碎，因此適用范圍非常廣泛。

3.8 口感好，易于成型，便于應(yīng)用

超微粉均勻細膩，臨床服用口感好，可改善片劑表面的均勻性和崩解性，也可制成速溶性顆粒。通過超微粉碎制得的粉末，不添加任何輔料即可直接制粒。由于藥材中的纖維已達到超細，使其具有藥用輔料中成型劑的作用，因而易于成型。同時纖維具有一定的吸收膨脹性，而超細纖維的膨脹質(zhì)點多，到胃中崩解速度快，藥物崩解后，因細度極細及均質(zhì)情況，在以原有的成分比例進入小腸后，在吸附于腸壁的同時，各組分會以均勻配比被機體吸收。

3.9 污染小

超微粉碎一般是在全封閉無粉塵系統(tǒng)中進行的，可有效避免外界污染，改善工作環(huán)境，使產(chǎn)品微生物含量及灰塵得到有效的控制，符合藥品生產(chǎn)的Gm P要求。

4 微米中藥的應(yīng)用

中藥超微細化主要包括中藥飲片的微細化、中藥滲出物的微細化、中藥制劑的微細化等3個方面，經(jīng)過超細化后，不僅可以為中藥制劑工業(yè)提供原料，制成沖劑、膠囊、微囊、片劑等直接使用，而且可提高其使用效果，加快吸收速率，加快藥物產(chǎn)生的療效，減少藥物的使用［23］。以傳統(tǒng)方劑金鈴子散（延胡素、川楝子）的微米顆粒 （5～6μm）和普通顆粒 （24～104μm）為例，對小鼠進行止痛實驗，一次給藥后30m i n和60m i n在止痛效果方面有顯著差異。微米金鈴子顆粒不僅表現(xiàn)在相同劑量時止痛作用較普通顆粒有所增強，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用起效快，而且可顯著地減少用藥劑量［24］。試驗證明，超細粉碎處理的以上兩種膠囊的藥效比傳統(tǒng)粉碎技術(shù)加工的制劑的藥效有明顯的提高［25］。西洋參的纖維結(jié)構(gòu)比較特殊，有效營養(yǎng)不易被人體充分吸收，采用以納米技術(shù)為基礎(chǔ)的超細粉末加工工藝，使西洋參顆粒細度達到50 0目 （25μm）狀態(tài)，就能充分吸收［26］。牛黃加工到納米級的水平，其理化性質(zhì)和療效發(fā)生了巨大的變化，甚至可以治療疑難絕癥，并有很強的靶向作用［27］。

超細粉體技術(shù)及超細粉體可廣泛地應(yīng)用于保健食品行業(yè)的各個領(lǐng)域［28-29］，利用超細粉碎高科技手段對一些原料進行超細加工，便可開發(fā)出一系列方便食用的功能性超細保健食品，實現(xiàn)“醫(yī)食同源”，使人們的膳食具有良好的營養(yǎng)性、保健性和治療性，從而達到健康及延年益壽的目的。

植物類的花粉 （孢子粉）由于孢子粉的單體具有堅硬的外殼，直接食用因無法吸收而排泄，影響了這類保健食品的開發(fā)，引入超細粉碎技術(shù)將其充分粉碎及破壁，使其有效成分得以充分的釋放，能大大提高原物料的藥用價值，可完全被人體吸收利用。植物葉如銀杏葉，含有黃酮類化合物，能擴張血管，降低血清膽固醇，對預(yù)防和治療心血管疾病有較佳效果，目前國內(nèi)外均在大力開發(fā)銀杏葉保健品，但是傳統(tǒng)方法是用溶劑對銀杏葉進行提取，會造成銀杏葉有效成分的流失，也無法保證產(chǎn)品的純天然性。如果利用超細粉碎技術(shù)對銀杏葉直接以物理方法進行粉碎，就能克服上述方法的缺點，生產(chǎn)的超細銀杏葉粉可制成粉劑、顆粒劑和片劑，方便使用。素有飲料之王的茶葉也是這樣，茶葉含有大量的蛋白質(zhì)、氨基酸和維生素等有機物以及多達27種人體所需的無機礦物質(zhì)元素，一些不溶性或難溶性的成分，諸如維生素A、K、E及絕大部分蛋白質(zhì)、碳水化合物、胡蘿卜素以及部分礦物質(zhì)等仍留在茶渣中。如將茶葉超細粉碎，制成超細茶葉粉，用水沖服時，全部成咖啡液狀乳狀液，可全部被飲用，并可被腸胃直接吸收，其有效成分利用率與功效要比沏泡在水中效果好得多。某些動物如螞蟻、蚯蚓、蜂蛹、蠶蛹、龜鱉、蛇等具有很高的營養(yǎng)保健和藥用價值，可經(jīng)超細粉碎加工成為保健食品。

5 中草藥超微粉碎存在的問題［22］

（1）由于表面積增大，表面能升高，使粉體處于亞非穩(wěn)定狀態(tài)，其在使用介質(zhì)中的分散性有時需要改善。（2）超微粉體中是否有新的物質(zhì)溶出，對藥物的毒理作用有何影響還有待研究。（3）受表面能的影響，過細的粒子反而難于吸收。因此，在超微粉碎的應(yīng)用中，要根據(jù)具體的藥材確定最佳的粉體粒度。（4）超微粉碎對提高單味藥材的溶出度有較好的作用。但傳統(tǒng)中藥往往為復(fù)方制劑，有效成分大多在共同煎煮過程中產(chǎn)生。這種情況是否在超微粉碎藥粉混合可以完全產(chǎn)生，還依賴于更多的基礎(chǔ)性研究。

6 微米中藥與納米中藥的區(qū)別

如今，納米技術(shù)的研究和應(yīng)用相當火熱，在中草藥方面同樣存在納米中藥的研究，納米中藥也非常具有發(fā)展前景。但是，納米中藥和微米中藥是兩個不同的概念。

納米是一種度量單位，1納米為1/100萬毫米（1nm＝1×1.0－7mm，即1毫微米）。納米技術(shù)（nanotechology）是指在小于100nm的量度范圍內(nèi)對物質(zhì)或結(jié)構(gòu)進行制造的技術(shù)［30］。納米中藥是在納米技術(shù)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的，其概念是由我國學(xué)者于1998年提出的［31］，是指運用納米技術(shù)，制造粒徑小于100nm的中藥有效成分、有效部位、原藥及其復(fù)方制劑。其也同樣具有提高藥物的生物利用度、增強臨床療效、節(jié)約藥源等諸多優(yōu)點。但是，納米中藥與微米中藥相比，最大的不同是納米中藥改變了中藥的藥學(xué)特性［32］。第一，在對傳統(tǒng)中藥進行納米化處理，通過納米顆粒的改性作用時，有可能使某些中藥原有的缺陷得以糾正，療效增強；但是，也可能適得其反。中藥的成分十分復(fù)雜，且機制不明，如經(jīng)納米化處理后有可能成倍增強A效應(yīng)，也有可能明顯減弱B效應(yīng)，還有可能產(chǎn)生原本沒有的C效應(yīng)和D效應(yīng)。在毒副反應(yīng)方面，亦可能出現(xiàn)類似的變化。這種納米化后的中藥有效成分和藥效學(xué)的不確定性，為納米中藥留下了巨大的隱患。第二，納米顆粒的制造成本過高，原來以質(zhì)優(yōu)價廉取勝的中藥經(jīng)納米處理后，將會失去其價格的優(yōu)勢。因而，納米中藥即使在技術(shù)上已經(jīng)成熟，也會受價格因素的制約而使推廣上具有難度。第三，納米中藥由于其粒度超細，表面效應(yīng)和量子效應(yīng)將會顯著增強，這使得藥物有效成分獲得了較高能級的氧化或還原潛力，從而影響藥物的穩(wěn)定性，增加了藥物保質(zhì)和儲存的困難。

與納米中藥不同，微米中藥的顆粒粒徑在1～75μm，不會影響中藥屬性、藥效特征和功能主治，不僅提高了原中藥的藥效，而且微米中藥的開發(fā)和生產(chǎn)成本與傳統(tǒng)中藥相比僅略有升高，遠不及納米中藥的加工成本。所以，就當前而言，微米中藥更具有顯著的優(yōu)勢和廣闊的應(yīng)用前景［33］。

7 結(jié)論

對化學(xué)藥的研究顯示，其化學(xué)成分、藥理作用在人體的吸收代謝等都是相當清楚和明確的。而中藥的有效成分及作用機理卻在不斷地被發(fā)現(xiàn)，有效成分種類不斷增多，很難輕易地說哪種成分無效是可除去的。中藥微米化可以保留其全部的藥用成分，具有提高藥效、減少用藥劑量等諸多優(yōu)勢，必將在臨床發(fā)揮很好的療效。

隨著微米技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，微米中藥的創(chuàng)新與應(yīng)用必將有更加廣闊的前景。對于解決相比中藥資源匱乏、傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)提升、緩解國際競爭壓力等眾多問題，中藥微米技術(shù)都將是今天中醫(yī)藥創(chuàng)新的一個重要的、行之有效的方法。相信微米中藥必將為推動傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代化和祖國中醫(yī)藥學(xué)的蓬勃發(fā)展貢獻出巨大的力量。

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國家“十一五”科技支撐計劃——農(nóng)副產(chǎn)品飼料轉(zhuǎn)化與高效利用關(guān)鍵技術(shù)研究 （2006BAD12B04-04）

*刁其玉，Tel：（0 10）82106055，E-mail：diaoqiy u＠m(xù)ail.caas.net.cn

2010-12-15）