他汀類藥物多效性對(duì)心肌的保護(hù)作用進(jìn)展

(安徽省蚌埠市第二人民醫(yī)院，安徽 蚌埠 233000)

他汀類藥物屬于羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑，通常用于高脂血癥的治療，可通過抑制肝臟內(nèi)膽固醇合成的限速酶HMG－CoA還原酶減少膽固醇的合成。其多效性作用(pleiotropic effects)主要與其在膽固醇合成途徑中抑制代謝產(chǎn)物生成、降低“類異戊二烯”代謝活性相關(guān)。近年隨著研究的不斷深入，他汀類藥物的多效性作用日益受到重視，在此，筆者就其多效性對(duì)心肌的保護(hù)作用進(jìn)行綜述。

1 多效性作用

1.1 抗氧化

心肌氧自由基生成增多可對(duì)心肌細(xì)胞造成損害。細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的改變，可促使心肌氧自由基重要來源之一的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化，RacⅠ的活化使其產(chǎn)生超氧化物，導(dǎo)致心肌肥厚。缺血性心肌病患者服用他汀類藥物后，可使RacⅠ活性降低，氧自由基生成減少[1]。他汀類藥物的異戊二烯化可使RacⅠ失活，減少氧自由基生成達(dá)到抗氧化作用，減輕心肌損害，延緩心肌肥厚的進(jìn)程。

1.2 抗炎

血液中炎性因子濃度增高，促使氧自由基生成增加，并可產(chǎn)生促增生因子，對(duì)心肌病患者不利，其預(yù)后差、死亡率高[2]。炎癥過程可使許多促增生因子增多而加速心肌和血管發(fā)生增生性變化，造成心肌損害，導(dǎo)致心肌病發(fā)生及加重。研究表明[3]，Rho A與炎癥過程的激活和炎癥因子的產(chǎn)生密切相關(guān)，他汀類藥物可使Rho A活性降低，抑制炎癥反應(yīng)。瑞舒伐他汀(rosuvastatin)通過減少氧自由基生成，滅活Rho A，抑制白細(xì)胞功能相關(guān)抗原－1(LFA－1)及Ⅱ型組織相容性復(fù)合物在血管內(nèi)皮表達(dá)等，發(fā)揮其抗炎作用，減輕心肌損傷，延緩心肌病的發(fā)生與發(fā)展。

1.3 抗血栓

纖溶系統(tǒng)的激活是血栓形成的重要條件。高敏性C－反應(yīng)蛋白不僅可激活補(bǔ)體，加速動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，而且可使纖溶酶原激活物抑制物－1表達(dá)增加、eNOs表達(dá)減少，導(dǎo)致血栓形成。他汀類藥物具有抑制血小板聚集和促進(jìn)纖維蛋白溶解，以及抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，減少膠原降解、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等作用[4]，可減慢動(dòng)脈硬化過程。Undas等[5]曾報(bào)道，辛伐他汀20 mg/d治療3個(gè)月，多種凝血因子發(fā)生了顯著變化，纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白減少72.2%，表明辛伐他汀能促進(jìn)纖維蛋白溶解。

1.4 改善血管內(nèi)皮功能

正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞在維持血管張力和預(yù)防血栓形成過程中起重要作用。血管內(nèi)皮功能減退，可導(dǎo)致心肌缺血、心肌灌注減少，使左室重構(gòu)加重[2]。冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能減退，致使冠狀動(dòng)脈血供減少，左心功能減退，心房組織缺血，可加速心房組織的纖維化，加重心房顫動(dòng)的病理基礎(chǔ)，可能會(huì)在未引發(fā)心力衰竭時(shí)就已發(fā)生了心房顫動(dòng)[6]。他汀類藥物對(duì)心肌的保護(hù)作用主要是由促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮釋放所介導(dǎo)，通過上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合成酶濃度，使一氧化氮合成增加，并延長(zhǎng)一氧化氮的作用時(shí)間，改善內(nèi)皮功能，對(duì)于維持冠狀動(dòng)脈的血流通暢具有積極作用。此外，他汀類藥物尚可通過抑制神經(jīng)激素激活，減少血管緊張素，改善血管內(nèi)皮功能，保持冠狀動(dòng)脈血流的暢通，減輕心房組織缺血，預(yù)防心房顫動(dòng)的過早發(fā)生。

2 臨床應(yīng)用

心肌疾病多為感染、變態(tài)反應(yīng)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮功能減退等多種致病因子累及心肌，引起心肌肥厚、擴(kuò)張、纖維化等病變所致。臨床應(yīng)用研究表明，他汀類藥物可參與心肌病的投藥方案，對(duì)延遲心肌病的發(fā)生與發(fā)展具有重要意義。失律、失常是心肌病的常見癥狀。他汀類藥物抗心律失常的作用機(jī)制為調(diào)脂、膜穩(wěn)定、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及抗炎、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)作用，從而減輕心肌損傷。在非缺血心肌病除顫治療中，使用他汀類藥物可降低心律失常和猝死的發(fā)生率[7]。心房顫動(dòng)是成人心律失常的常見癥狀，多見于原發(fā)性心肌病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，心肌缺血、心肌損傷是其病因所在。一些急性感染、胸腔和心臟手術(shù)后及腦血管意外也可引發(fā)，Rac I與心房顫動(dòng)的病理過程相關(guān)。心房顫動(dòng)患者的Rac I含量增加，他汀類藥物通過抑制Rac I的異戊二烯化，使缺血性心肌病患者的RacI活性降低[1]，并減少心肌細(xì)胞的凋亡，降低心房顫動(dòng)的發(fā)生率[8]。阿托伐他汀40 mg/d可減少陣發(fā)性心房顫動(dòng)的發(fā)生;普伐他汀在心房顫動(dòng)電復(fù)律前3周給藥40 mg/d，至電復(fù)律后6周，可使心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率有明顯降低;冠狀搭橋后患者使用他汀類藥物，明顯降低了心房顫動(dòng)的發(fā)生率(P=0.038)[9]。

一項(xiàng)前瞻性研究[2]中，將110例心功能Ⅲ級(jí)的心肌病患者隨機(jī)分為兩組，治療組給予阿托伐他汀10 mg/d，經(jīng)1年隨訪，總死亡率分別為16%和36%，安慰劑組死亡率明顯高于阿托伐他汀治療組。74例以左室射血分?jǐn)?shù)增加5%及心功能分級(jí)提高作為主要終點(diǎn)的心肌病患者，隨機(jī)分為治療組和安慰劑組，治療組服用阿托伐他汀40 mg/d，經(jīng)6個(gè)月隨訪，主要終點(diǎn)明顯高于安慰劑組[10]。瑞舒伐他汀多民族試驗(yàn)[11]納入5 011例紐約心臟協(xié)會(huì)(New York heart association，NYHA)心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)心肌病患者，瑞舒伐他汀10 mg/d治療組的心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中發(fā)生率較安慰劑組降低5%。

3 結(jié)語(yǔ)

他汀類藥物的抗氧化、抗炎癥、抗血栓、改善血管內(nèi)皮功能等多效性，具有保護(hù)心肌的作用，用于心肌疾病的預(yù)防和治療，能夠得到延遲心肌病變進(jìn)展、減輕癥狀、改善心肌疾病的預(yù)后和降低死亡率的臨床效果。建議將他汀類藥物納入心肌疾病防治的常規(guī)藥物，以供針對(duì)病因的選擇性使用，體現(xiàn)其應(yīng)有的臨床使用價(jià)值。

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