Ghrelin對(duì)肥胖伴非酒精性脂肪肝病兒童生長(zhǎng)的影響

趙秋玲，張知新

（中日友好醫(yī)院 兒科，北京 100029）

Ghrelin對(duì)肥胖伴非酒精性脂肪肝病兒童生長(zhǎng)的影響

趙秋玲，張知新?

（中日友好醫(yī)院 兒科，北京 100029）

隨著生活水平的提高，兒童肥胖伴非酒精性脂肪肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD） 的患病率逐年升高。據(jù)Widhalm報(bào)道，NAFLD在兒童中的患病率為3%，在肥胖兒童中高達(dá)50%[1]。據(jù)調(diào)查，我國(guó)肥胖兒童約占兒童人口的10%[2]，非酒精脂肪肝病兒童約占2%～4%[3]。生長(zhǎng)是兒童健康評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)，對(duì)成人期的健康及生活質(zhì)量起著重要作用。胃促生長(zhǎng)素Ghrelin具有增強(qiáng)食欲、抑制脂肪分解、刺激下丘腦分泌生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）的作用，與肥胖、NAFLD及兒童生長(zhǎng)密切相關(guān)。本文就Ghrelin對(duì)肥胖伴NAFLD兒童生長(zhǎng)影響的研究作一綜述。

1 Ghrelin的合成、分泌與結(jié)構(gòu)

Ghrelin是1999年Kojima等用免疫組織化學(xué)的方法從小鼠和人的胃內(nèi)分泌細(xì)胞及下丘腦弓狀核中分離出來(lái)的、也是目前發(fā)現(xiàn)的唯一的食欲刺激因子。機(jī)體內(nèi)2/3的Ghrelin由胃黏膜泌酸腺X/A樣細(xì)胞分泌，除了胃腸道外，在下丘腦、唾液腺、心臟、胎盤、卵巢、睪丸也有分泌。

Ghrelin是由28個(gè)氨基酸組成的腦腸肽類激素，主要有兩種分子存在形式，即第3位絲氨酸殘基N端辛?；腿端辛酰基化。?；疓hrelin是生長(zhǎng)激素促分泌素受體（growth hormone secretion receptor，GHSR）的內(nèi)源性配體，主要表達(dá)在垂體和下丘腦。Ghrelin與GHSR結(jié)合，能刺激下丘腦分泌GH。

2 Ghrelin的功能

2.1 刺激食欲

Ghrelin是刺激食欲的重要神經(jīng)肽，在加強(qiáng)饑餓感和促進(jìn)飲食方面起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin可以作為一種膳食的啟動(dòng)因子。正常人皮下注射Ghrelin會(huì)引起明顯的饑餓反應(yīng)，食物攝入量顯著增加[4]。

目前研究表明，Ghrelin的促食欲作用可能通過(guò)以下3條途徑實(shí)現(xiàn)：①循環(huán)Ghrelin刺激下丘腦中的神經(jīng)肽Y/刺鼠相關(guān)蛋白（NPY/AGRP）神經(jīng)元，抑制阿片促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素（POMC）神經(jīng)元。②循環(huán)Ghrelin在胃中產(chǎn)生，通過(guò)迷走神經(jīng)傳遞到孤束核，再傳到下丘腦食欲調(diào)節(jié)中樞。③Ghrelin在下丘腦產(chǎn)生，激活NPY/AGRP神經(jīng)元和側(cè)下丘腦的食欲素（Orexin）神經(jīng)元。這3條途徑也可同時(shí)作用。

2.2 調(diào)節(jié)脂肪代謝

脂肪組織是Ghrelin調(diào)節(jié)能量平衡和脂代謝的另一靶器官。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道肥胖兒童的Ghrelin水平與體重或體脂BMI之間呈負(fù)相關(guān)，與甘油三酯及血低密度脂蛋白亦呈負(fù)相關(guān)[5]。在超重兒童中，一些免疫球蛋白水平均與Ghrelin和肝功指數(shù)顯著相關(guān)[6]。Theander-Caxrillo等發(fā)現(xiàn)Ghrelin與脂肪細(xì)胞上的生長(zhǎng)激素釋放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）受體結(jié)合，刺激前脂肪細(xì)胞分化，拮抗脂肪細(xì)胞凋亡，從而使體重增加[7]。Ghrelin還能優(yōu)先增加脂肪攝取。Shimbara等給予高碳水化合物喂養(yǎng)大鼠和高脂喂養(yǎng)大鼠腦室內(nèi)注射Ghrelin后，發(fā)現(xiàn)大鼠攝取高脂食物明顯增加[8]。

在嚙齒類中，Ghrelin引起正能量平衡的機(jī)制可能是下丘腦分泌的Ghrelin激活NPY/AGRP引起攝食增加，降低脂肪氧化，產(chǎn)生脂肪蓄積。此外，Ghrelin對(duì)3T3-Ll前脂肪細(xì)胞凋亡有著直接的調(diào)節(jié)作用，ERKI/2和PI3K/AKI信號(hào)途徑的激活可能是Ghrelin抑制3T3-Ll前脂肪細(xì)胞凋亡的重要細(xì)胞內(nèi)分子機(jī)制之一[9]。

2.3 調(diào)節(jié)GH/IGF-1軸

生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子（growth hormone/insulinlike growth factor，GH/IGF）-1軸在兒童生長(zhǎng)發(fā)育中處于中心調(diào)控地位，其功能失常是引起兒童身材矮小的最重要的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠施加外源性GH后，大鼠胃中Ghrelin的mRNA下降，胃中Ghrelin的貯量沒(méi)有變化，但血漿Ghrelin濃度下降了40%，提示循環(huán)GH濃度的升高對(duì)Ghrelin有負(fù)反饋?zhàn)饔?，體內(nèi)可能存在胃-Ghrelin-垂體-GH/IGF-1軸[10]。有關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均證實(shí)Ghrelin能促進(jìn)GH釋放，兩者存在劑量依賴關(guān)系，且較同等劑量的GHRH能刺激更多的GH分泌[11]。IGF-1是GH/IGF-1軸下游直接對(duì)各組織起促生長(zhǎng)作用的調(diào)節(jié)因子，研究表明，Ghrelin的基因表達(dá)受循環(huán)IGF-I水平的影響[12]。IGF-1可下調(diào)Ghrelin受體在大鼠垂體細(xì)胞中的表達(dá)，并減弱生長(zhǎng)激素促分泌素（growth hormone secretion，GHS）促進(jìn)GH分泌的作用[13]。

3 Ghrelin對(duì)肥胖伴NAFLD兒童生長(zhǎng)的影響

3.1 通過(guò)調(diào)節(jié)食欲影響肥胖伴NAFLD兒童的生長(zhǎng)

肥胖發(fā)生的主要原因是長(zhǎng)期機(jī)體能量的攝入超過(guò)消耗，多余的能量以脂肪形式貯存所致。NAFLD是一種無(wú)酗酒史而發(fā)生肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性的慢性肝臟疾病。食欲旺盛的肥胖兒童，可能會(huì)導(dǎo)致脂肪的大量沉積，與NAFLD的形成密切相關(guān)。兒童生長(zhǎng)與GH-IGF-I密切相關(guān)，大量研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)障礙兒童血IGF-1水平下降[14]。由于人體存在胃-Ghrelin-垂體-GH/IGF-1軸，Ghrelin可能通過(guò)刺激食欲最終影響肥胖伴NAFLD兒童的生長(zhǎng)。

有報(bào)道，肥胖兒童的血漿Ghrelin水平低于正常兒童，其中GhrelinLeu72Met基因的多態(tài)性與兒童早期肥胖密切相關(guān)[15]。NAFLD患者外周血中Ghrelin表達(dá)水平明顯低于正常對(duì)照組，隨著病情的進(jìn)展或并發(fā)糖脂代謝紊亂，Ghrelin表達(dá)水平進(jìn)一步降低[16]。血漿Ghrelin水平與NAFLD的發(fā)生成負(fù)相關(guān)[17]。許多肥胖兒童食欲旺盛，長(zhǎng)期大量的攝取高脂高能量食物，進(jìn)而引起血漿中Ghrelin較低。肥胖和胰島素抵抗與NAFLD密切相關(guān)。另外，Ghrelin和胰島素分泌呈負(fù)相關(guān)，肥胖兒童高胰島素血癥、胰島素抵抗可能是循環(huán)中低水平Ghrelin表達(dá)的另一個(gè)原因[18]。

Wudy等研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性矮小兒童具有飲食不良及低體質(zhì)量指數(shù)特征，認(rèn)為這些兒童身材矮小與飲食不良密切相關(guān)[19]。高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD幼鼠食欲不同程度減輕，出現(xiàn)低體重、體長(zhǎng)增長(zhǎng)緩慢的現(xiàn)象[20]。臨床發(fā)現(xiàn)部分肥胖伴NAFLD兒童食欲旺盛而生長(zhǎng)障礙，提示食欲刺激激素Ghrelin具有增進(jìn)加攝食量的作用，能通過(guò)調(diào)節(jié)食欲影響兒童的生長(zhǎng)。因此，Ghrelin可能在刺激食欲的同時(shí)，也會(huì)影響肥胖伴NAFLD兒童的生長(zhǎng)。

3.2 通過(guò)調(diào)節(jié)脂代謝影響肥胖NAFLD兒童的生長(zhǎng)

脂肪組織是內(nèi)分泌激素作用的重要的靶器官，脂代謝不僅對(duì)機(jī)體能量代謝平衡至關(guān)重要，還與肥胖、NAFLD、兒童生長(zhǎng)等有密切的聯(lián)系。脂肪組織是Ghrelin調(diào)節(jié)能量平衡和脂代謝的另一靶器官。Ghrelin可能通過(guò)調(diào)節(jié)脂代謝影響肥胖伴NAFLD兒童的生長(zhǎng)。

Ghrelin與GHSR結(jié)合，能刺激下丘腦分泌GH。Pantel等報(bào)道提示家族性矮小組存在GHSR的缺失，揭示Ghrelin-GHSR體系在人類尤其特發(fā)性矮小 （idiopathic short stature，ISS）身材中具有一個(gè)潛在的新的致病機(jī)制[21]。目前認(rèn)為，Ghrelin一方面經(jīng)血液循環(huán)在下丘腦與GHSR結(jié)合刺激垂體前葉釋放GH，調(diào)節(jié)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育；另一方面與NPY/AGRP一起通過(guò)中樞作用及其下丘腦NPY信號(hào)通路作用于垂體和下丘腦調(diào)節(jié)能量平衡及脂代謝。所以，Ghrelin與生長(zhǎng)和能量平衡的調(diào)控途徑既獨(dú)立又相互依賴。在長(zhǎng)期調(diào)控中，Ghrelin的促生長(zhǎng)作用是否超過(guò)其促脂肪生成效應(yīng)，取決于Ghrelin對(duì)能量平衡及脂代謝的影響。

脂肪組織表達(dá)豐富的Ghrelin受體，Ghrelin具有直接促進(jìn)人內(nèi)臟脂肪細(xì)胞脂質(zhì)積聚的作用，該作用與肥胖者血漿酰化Ghrelin含量升高促進(jìn)攝食作用一起，影響患者的內(nèi)臟脂肪積聚[22]。同時(shí)，胰島素抵抗均與肥胖與NAFLD密切相關(guān)。Marchesini等對(duì)86例NAFLD患者與40名健康對(duì)照者相比，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者有相同的血糖水平，血胰島素和胰島素抵抗高40%，Ghrelin水平減少，認(rèn)為胰島素抵抗是控制NAFLD患兒的Ghrelin水平的重要因素[23]。因此，研究胰島素抵抗與Ghrelin的相關(guān)性及其機(jī)制，為研究肥胖伴NAFLD兒童的生長(zhǎng)提供了思路。

3.3 通過(guò)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)軸對(duì)肥胖NAFLD兒童生長(zhǎng)的影響

生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒，溶脂能力下降，脂肪酸聚積引起肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化，產(chǎn)生大量的氧自由基，引起肝臟的氧化損傷，加重肝細(xì)胞炎性細(xì)胞因子的大量釋放，導(dǎo)致肝臟纖維化，甚至肝硬化[24]。研究發(fā)現(xiàn)肥胖伴NAFLD者存在GH釋放抑制[25]。另有報(bào)道，循環(huán)中高水平的游離脂肪酸抑制GH和GHRH的釋放[26]，也證明了這個(gè)觀點(diǎn)。GH水平的高低與NAFLD的發(fā)生發(fā)展程度成負(fù)相關(guān)[27]。由此可見，如果肥胖兒童GH缺乏，容易因脂肪聚集而引起NAFLD，從而可能加重GH的缺乏，甚至可能導(dǎo)致生長(zhǎng)的障礙。有報(bào)道，外源性GH通過(guò)分解脂肪改善NAFLD，其具體機(jī)制可能是通過(guò)一系列磷酸化或去磷酸化的信號(hào)轉(zhuǎn)換和激活肝信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的[28]。最新研究發(fā)現(xiàn)血清Ghrelin水平高，患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)小[17]。那么，Ghrelin可能通過(guò)抑制GH分泌而引起肥胖兒童伴NAFLD，并導(dǎo)致生長(zhǎng)緩慢。

在兒童生長(zhǎng)過(guò)程中，IGF-1是GH誘導(dǎo)代謝與合成作用的內(nèi)分泌介質(zhì)，其約90%由肝臟產(chǎn)生，受血中GH水平的控制。上海潘逸茹發(fā)現(xiàn)NAFLD組兒童的血清IGF-1水平低于正常組[29]。文獻(xiàn)報(bào)道，NAFLD是先天性IGF-1缺失患兒的常見并發(fā)癥[26]。肥胖伴NAFLD的部分兒童生長(zhǎng)遲緩，作為調(diào)控兒童生長(zhǎng)的重要因子IGF-1低水平表達(dá)，基于人體內(nèi)可能存在的胃-Ghrelin-下丘腦垂體-GH-IGF-1軸，推測(cè)食欲調(diào)控激素Ghrelin水平可能與IGF-1表達(dá)異常有關(guān)。

小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）出生早期，Ghrelin水平升高可能是對(duì)宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良的反映，高水平Ghrelin可能刺激SGA生后加速生長(zhǎng)[30]。在一組5～18歲的健康兒童的調(diào)查中顯示，青春期前較青春期有更高的Ghrelin水平，Ghrelin與年齡呈負(fù)相關(guān)，青春期是兒童生長(zhǎng)加速的時(shí)期，Ghrelin卻表現(xiàn)為下降，提示Ghrelin不是直接的生長(zhǎng)促進(jìn)激素[31]。

4 總結(jié)與展望

深入研究食欲調(diào)節(jié)激素Ghrelin的功能及Ghrelin與食欲、脂代謝及GH-IGF-1生長(zhǎng)軸在肥胖伴NELFD兒童生長(zhǎng)過(guò)程中的協(xié)調(diào)機(jī)制及信號(hào)轉(zhuǎn)通路，有助于弄清Ghrelin的促進(jìn)代謝作用與食欲、肥胖、NAFLD及生長(zhǎng)間內(nèi)在聯(lián)系，為認(rèn)識(shí)和闡明肥胖伴NAFLD兒童生長(zhǎng)及其相關(guān)疾病的病理機(jī)制開辟新的方向，為指導(dǎo)飲食與營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，為拓展治療提供新的方案和靶點(diǎn)具有重大意義。

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R575.5，R179

A

1001-0025（2011）06-0359-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.06.012

*本文通訊作者。

趙秋玲（1986-），女，醫(yī)學(xué)碩士。

2011-04-11

2011-05-16