單純皰疹病毒性角膜炎發(fā)病機制

王慶金 張滄霞

單純皰疹病毒性角膜炎（herpes simplex keratitis，HSK）由單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染所引起，是當今世界上危害最嚴重的感染性眼病之一，占角膜病致盲的63.2%，近年來由于抗生素、皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，其發(fā)病率有逐年上升的趨勢〔1-2〕。由于HSK病情頑固，易于復發(fā)，嚴重影響視功能，已成為眼科臨床的棘手問題，而臨床診療水平的提高有賴于基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究的深入與擴展，尤其是有關(guān)的發(fā)病機理研究，可為今后的臨床及其他基礎(chǔ)研究指示可能的發(fā)展方向。

1 HSK與HSV感染相關(guān)

HSK的發(fā)病機制是HSV原發(fā)感染（常發(fā)于幼兒期）后HSV沿感染組織的感覺神經(jīng)末梢經(jīng)神經(jīng)軸突進入感覺神經(jīng)節(jié)的細胞體內(nèi)，其染色體進入細胞核潛伏存留，病情靜止，當機體抵抗力下降時，潛伏的病毒再活化，沿神經(jīng)軸突逆行至感覺神經(jīng)末梢，再擴散到眼表及角膜上皮細胞。有研究認為，角膜細胞也可能是HSV潛伏的細胞之一，當潛伏的病毒遭受某些刺激而活化或誘發(fā)免疫性炎癥時，導致復發(fā)感染。有研究證明〔3〕，潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄體（latency associated transcript，LATs）在HSV-1潛伏感染的建立、維持和再激活中都扮演著重要角色。

2 HSK與免疫反應(yīng)相關(guān)

HSK是一種免疫性相關(guān)眼病，發(fā)病機制與免疫有關(guān)。HSK是病毒成分直接介導的免疫反應(yīng)，推測與白細胞浸潤、炎癥因子、組織降解酶（基質(zhì)金屬蛋白酶）等有關(guān)。

2.1 補體介導

機體免疫反應(yīng)中的一個重要環(huán)節(jié)是補體介導，它在特異性的免疫應(yīng)答，尤其是在免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段起重要作用。wessely免疫環(huán)即為角膜上皮下的多核細胞、病毒抗原—循環(huán)抗體、固定補體相互作用而產(chǎn)生。補體本身的生物學作用主要在于通過鞏膜復合體溶解感染的靶細胞，通過C3b的免疫粘附促進免疫復合物的清除。此外，與病毒結(jié)合的抗體，在補體的參與下可顯著增強對病毒的滅活作用。

2.2 白細胞介素

夏麗坤等〔3〕研究表明，HSV-1感染后早期即誘導白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18）mRNA 在小鼠角膜組織中表達，IL-18在角膜組織中的表達量快速增加，于病毒感染后3～21 d達到最高水平，而這段時間正是角膜基質(zhì)混濁發(fā)展、達到高峰的時間。IL-18 mRNA的表達水平平行于臨床疾病程度，說明IL-18在角膜組織中的表達與HSK的發(fā)生密切相關(guān)。另外，研究證實IL-2是調(diào)節(jié)HSK免疫病理反應(yīng)的主要細胞因子：IL-2能刺激T淋巴細胞分化增殖；誘導產(chǎn)生細胞毒T淋巴細胞；增強自然殺傷細胞活性；激活產(chǎn)生淋巴因子激活的殺傷細胞；刺激B淋巴細胞分化增殖，分泌抗體；誘導干擾素等多種細胞因子的分泌，在體內(nèi)免疫功能調(diào)節(jié)中起到極其重要的作用。在HSV-1感染角膜后，持續(xù)需要IL-2參與并維持角膜的炎癥反應(yīng)，它在HSK中的炎性作用可以通過調(diào)節(jié)干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的表達來實現(xiàn)。 研究顯示 IL-2對HSK具有高度保護作用，檢測HSV-1感染過程中IL-2的分泌水平有助于了解機體的免疫狀態(tài)。

卜倩等〔4〕的研究表明，通過整體治療，祛邪扶正調(diào)節(jié)了機體免疫失調(diào)，增強了機體抗病毒的細胞免疫功能，抗病毒細胞因子IL-2和其它相應(yīng)的細胞因子迅速增高，及時清除或抑制活化的病毒，調(diào)節(jié)機體抗HSV-1感染的作用，維持了體內(nèi)環(huán)境的平衡，減輕病毒對角膜的破壞。

2.3 T細胞轉(zhuǎn)錄因子T-bet

近年來研究表明HSK患者機體中存在免疫功能的異常改變，主要表現(xiàn)有輔助性T細胞（CD4）下降，CD4/CD8比值下降和NK細胞數(shù)目下降，血清IL-2下降，IL-6和IFN-γ等細胞因子升高，以復發(fā)患者改變更為明顯〔5〕。而T-bet是最近發(fā)現(xiàn)的T細胞轉(zhuǎn)錄因子，因其表達于T細胞而得名。T-bet不僅控制輔助性T細胞1型細胞（T helper cell 1，Th1）特征性細胞因子IFN-γ的表達，誘導幼稚性CD4+T細胞向Th1細胞分化，而且抑制Th2細胞特征性細胞因子IL-4的產(chǎn)生，因而被確認為Th1的特異性轉(zhuǎn)錄因子。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)T-bet在抗病毒、細菌、寄生蟲感染過程中起重要作用。尤其是Svensson等〔6〕在研究小鼠生殖器感染單純皰疹病毒（HSV-2）與T-bet的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，T-bet在抗HSV-2感染的天然免疫和Th1介導的特異性免疫反應(yīng)過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。夏麗坤等〔7〕的研究也表明T-bet在誘導Th1細胞介導的對單純皰疹病毒特異性的細胞免疫反應(yīng)中具有促進作用，導致角膜組織產(chǎn)生一種免疫病理性疾病——單純皰疹性角膜基質(zhì)炎。

2.4 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是降解細胞外間質(zhì)和基底膜成分的一族蛋白裂解酶。金屬蛋白酶的組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是調(diào)節(jié)MMPs在組織中活性的主要內(nèi)源性抑制物。MMPs在角膜溶解、角膜新生血管形成及角膜潰瘍穿孔等角膜病變中起重要作用。楊燕寧等〔8〕的研究說明MMP與TIMP表達的綜合平衡對于HSK的潰瘍形成及發(fā)展有重要的作用，更全面徹底地理解該蛋白酶-抑制物的平衡調(diào)控機制對于HSK患者的臨床治療將具有價值。另外，朱晶等〔9〕的研究表明羊膜移植術(shù)可通過抑制角膜細胞及浸潤的炎癥細胞產(chǎn)生的MMP-2、9，促進快速上皮化并減輕角膜基質(zhì)炎癥反應(yīng)，抑制角膜新生血管化和潰瘍的形成。

3 HSK與細胞凋亡相關(guān)

有研究表明HSK的發(fā)病機制與細胞凋亡密切相關(guān)。病毒感染可誘導和刺激角膜細胞凋亡。病毒感染細胞后可通過自身基因的表達或激活宿主細胞凋亡相關(guān)基因，啟動或抑制細胞凋亡。細胞凋亡既可能是機體對病毒感染的防御反應(yīng)，亦可能是病毒感染導致宿主組織細胞嚴重損傷的重要機制。細胞凋亡機制在限制炎癥發(fā)展和防止炎癥后瘢痕形成方面起著重要的作用〔10〕。

本文從HSV感染、免疫反應(yīng)及細胞凋亡等方面對HSK的發(fā)病機制進行了綜述，通過對HSK發(fā)病機制的研究有助于進一步認識疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，從而為HSK的防治提供更為廣闊的思路。

[1]楊燕寧，Dirk Bauer，李海平.小鼠單純皰疹性角膜炎中基質(zhì)金屬蛋白酶的表達及活性研究[J].中華眼科雜志，2004，40（6）：395.

[2]廖素華，莊晉峰，鄭雄彥，等.單純皰疹病毒性角膜炎潛伏期HSV-1 LATs 功能研究[J].醫(yī)學臨床研究，2007，24（10）：1765-1766.

[3]夏麗坤，張勁松，陳曉隆，等.HSV-1上調(diào)白細胞介素L-18 mRNA 在小鼠角膜組織中表達的研究[J].眼科研究，2005，8，23（4）：393-396.

[4]卜 倩，李全智.退翳片對單純皰疹病毒性角膜炎小鼠血清IL-2水平的影響[J].國際眼科雜志，2008，8（9）：1812-1813.

[5]鄭日忠，馮金玲，時冀川.單純皰疹病毒性角膜炎患者外周血T淋巴細胞亞群及細胞因子測定[J].臨床眼科雜志，2004，12（3）：198-200.

[6]Svensson A，Nordstrom I，Sun J B，et al.Protective immunity to genital herpess implexvirus type 2 infection is mediated by T-bet[J].J Immunol， 2005， 174 （10）：6266-6273.

[7]夏麗坤，才 娜，朱英明，等.轉(zhuǎn)錄因子T-bet在單純皰疹病毒感染小鼠外周血中的表達[J].眼科新進展，2006，26（11）：818-822.

[8]楊燕寧，李海平.小鼠單純皰疹病毒性角膜炎中基質(zhì)金屬蛋白酶的表達及活性研究[J].中華眼科雜志，2004，40（6）：395-399.

[9]朱 晶，楊燕寧，邢怡橋，等.MMP-2，9在羊膜移植治療小鼠單皰病毒性角膜炎中的表達[J].武漢大學學報：醫(yī)學版，2007，28（2）：155-165.

[10]宋曉燕，鐘良玉.單純皰疹病毒性角膜炎中細胞凋亡的作用機制研究進展[J].眼科研究，2009，27（5）：434-436.