早期肺癌肺葉特異性淋巴結(jié)清掃的研究進展

陳建 綜述 申屠陽 審校

原發(fā)性非小細胞支氣管肺癌(以下簡稱肺癌)是目前世界上癌癥發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一,總的5年生存率不足16%[1],臨床Ia期肺癌也僅只達到61%-70%[2,3].外科手術(shù)是I期、II期和部分可切除IIIa期肺癌的最佳治療方式[4-6],但早期尤其是臨床I期肺癌的淋巴結(jié)清掃方式一直存在爭議.本文擬就肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點和肺葉特異性淋巴結(jié)清掃的研究等相關(guān)內(nèi)容進行綜述.

1 肺癌淋巴結(jié)的定位和分區(qū)

區(qū)域淋巴結(jié)狀況對于肺癌的臨床病理分期、治療方案的選擇評估、患者的預后及治療效果的評價均具有決定性的作用.為此,Naruke[7-9]對肺癌淋巴結(jié)進行了詳細的分組描繪,并于1978年修訂繪制了肺癌N分期的淋巴結(jié)分類區(qū)域圖.Watanabe等[10]將縱隔淋巴結(jié)區(qū)分為上縱隔和下縱隔兩個區(qū)域,根據(jù)腫瘤所在肺葉來確定區(qū)域和非區(qū)域淋巴結(jié).其中,右側(cè)#1、#2、#3、#4組為上縱隔淋巴結(jié),#7、#8、#9組為下縱隔淋巴結(jié);左側(cè)#1、#2、#3、#4、#5、#6組為上縱隔區(qū)域,#7、#8、#9組為下縱隔區(qū)域.對于上葉肺癌,上縱隔淋巴結(jié)為腫瘤所在區(qū)域淋巴結(jié),下縱隔淋巴結(jié)則為非區(qū)域淋巴結(jié).反之,對于下葉肺癌,下縱隔淋巴結(jié)為腫瘤所在區(qū)域淋巴結(jié),上縱隔淋巴結(jié)則為非區(qū)域淋巴結(jié).對于右中葉肺癌,則除上縱隔淋巴結(jié)為腫瘤所在區(qū)域淋巴結(jié)外,尚包括隆凸下淋巴結(jié)(#7).

2 肺癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移方式

肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式按其淋巴結(jié)引流方向存在一定的順序,即肺內(nèi)淋巴結(jié)→肺門淋巴結(jié)→縱隔淋巴結(jié)的順序引流途徑發(fā)生轉(zhuǎn)移,部分因為引流途徑不同而有差異.肺癌的胸內(nèi)淋巴結(jié)引流分為兩種模式,即肺的淋巴結(jié)引流和縱隔淋巴結(jié)引流模式;其中肺的淋巴結(jié)引流又分為肺實質(zhì)內(nèi)和支氣管肺內(nèi)淋巴結(jié)引流,支氣管肺內(nèi)淋巴結(jié)引流再分為肺葉和肺門淋巴結(jié)引流[11,12].一般而言,肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常按上述模式依肺內(nèi)→縱隔順序發(fā)生所在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但亦常出現(xiàn)跳躍式轉(zhuǎn)移和微轉(zhuǎn)移及跳躍式微轉(zhuǎn)移,其淋巴結(jié)引流模式和上述模式存在明顯不同[13,14].右上葉肺癌最常發(fā)生#3R、#4R組縱隔區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其次是上縱隔區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(#2R),很少發(fā)生下縱隔非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;右肺中葉常發(fā)生#7縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其次是上縱隔#2R-#4R組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;右肺下葉常發(fā)生#7和下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其次亦可以發(fā)生上縱隔的非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;左上葉最常發(fā)生#5、#6組縱隔區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其次是上縱隔區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(#2L-#4L),亦常發(fā)生#7組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,較少發(fā)生下縱隔非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;左肺下葉常發(fā)生#7組淋巴結(jié)和下縱隔區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,亦可發(fā)生左上縱隔非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移.此外,有報道左肺下葉肺癌?？砂l(fā)生對側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[10,11,15-20].跳躍式轉(zhuǎn)移系指肺癌不按肺葉正常的淋巴結(jié)引流順序發(fā)生轉(zhuǎn)移,而是越過鄰近淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移到上一站淋巴結(jié),如躍過N1轉(zhuǎn)移至N2淋巴結(jié)[21].有報道[13]肺癌的跳躍式轉(zhuǎn)移發(fā)生率為20%-38%.肺癌跳躍式轉(zhuǎn)移的機制尚不清楚,可能存在目前未知的肺淋巴結(jié)引流模式.研究[13,14,21-25]認為肺癌跳躍式轉(zhuǎn)移與腫瘤的部位、大小和病理類型有關(guān),如上葉病灶較下葉者易發(fā)生,并以左上葉最多見;肺腺癌較常見跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;#7組淋巴結(jié)是最常發(fā)生跳躍式轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié);發(fā)生跳躍式N2轉(zhuǎn)移的患者生存率高于順序N2轉(zhuǎn)移者;單站跳躍式轉(zhuǎn)移患者生存率高于多站跳躍式轉(zhuǎn)移者.淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移是指普通的病理染色(hematoxylin-eosin, HE)無法檢測到的腫瘤病灶,其病灶直徑常在0.2 mm-2 mm的范圍內(nèi),更小直徑的腫瘤灶則稱為孤立腫瘤細胞團,有研究[26,27]認為這種病灶與腫瘤分期及生存率關(guān)系不大.微轉(zhuǎn)移被認為是肺癌尤其是早期肺癌轉(zhuǎn)移復發(fā)的重要機制之一.HE病理染色陰性的淋巴結(jié)中存在微轉(zhuǎn)移腫瘤細胞團可導致腫瘤局部復發(fā)轉(zhuǎn)移[28],而跳躍式轉(zhuǎn)移常和微轉(zhuǎn)移相伴發(fā)生,兩者是從不同角度闡述肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方式.臨床上常將跳躍式轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移、跳躍式微轉(zhuǎn)移稱為淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移(occult micrometastases),是早期肺癌最常見的復發(fā)轉(zhuǎn)移方式之一.

3 肺癌隱匿性淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的檢測

對隱匿性淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移,HE染色常常將之遺漏,往往需要免疫組織化學(immunohistochemistry, IHC)方法才能夠發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移病變的淋巴結(jié)和單個孤立的癌細胞[29,30].Passlick等[31]認為隱匿性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肺癌局部復發(fā)的主要原因之一,Ishida等[32]也認為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯增加了原發(fā)病灶的擴散.淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的檢測手段較多,經(jīng)典方法是采用針對上皮細胞及其遺傳成分的抗體檢測淋巴結(jié)內(nèi)是否存在腫瘤細胞,最常用的上皮標志物為細胞角蛋白AE1/AE3,其次為Ber-EP4,這兩個抗體既可單獨用于檢測[33,35-38],也可聯(lián)合應用[34,39],此外,針對遺傳基因異常成分檢測的一些抗體亦可應用[40],但到目前為止,尚沒有一個公認的標準方法.Vollmer等[33]應用抗AE1/AE3抗體檢測淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移,發(fā)現(xiàn)該技術(shù)檢測出的微轉(zhuǎn)移數(shù)量較常規(guī)HE染色明顯增多,可提高17%的患者的病理分期.目前用于檢測微轉(zhuǎn)移的方法還有:逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)[30,41-43]、流式細胞技術(shù)[44]、細胞印記技術(shù)[45]等.Hashimoto[46]描述了一種新穎的RT-PCR檢測方法,應用嵌合式RT-PCR方法針對腫瘤細胞p53或者K-ras基因突變進行檢測,籍以提高檢測的敏感性和特異性,可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)病理為pN0患者淋巴結(jié)中29%的微轉(zhuǎn)移病灶,此技術(shù)的缺點是仍會遺漏無p53或K-ras基因突變者的微轉(zhuǎn)移病灶.流式細胞技術(shù)的優(yōu)點是可以在短時間內(nèi)得到結(jié)果反饋,研究證實其和IHC有同樣的檢測微轉(zhuǎn)移效果,但是存在較高的假陽性率,但其對細胞角蛋白AE1/AE3的高速識別卻為微轉(zhuǎn)移的檢測提供了相對快捷的方法[44].此外,Liptay[22]利用99锝硫膠體物標記前哨淋巴結(jié),可以有效地檢測出常規(guī)病理方法陰性的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移灶.盡管淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的檢測手段很多,但許多方法仍處于試驗階段,也沒有堪稱金標準方法,且由于成本/效益和時效性等多種因素的影響,臨床實際應用仍有很大限制.

4 肺癌淋巴結(jié)的清掃方式

對于肺癌術(shù)中淋巴結(jié)的清掃方式及范圍尚未達成廣泛一致,為此,歐洲胸外科醫(yī)師協(xié)會制定了肺癌淋巴結(jié)清除方式的定義、手術(shù)操作規(guī)范及淋巴結(jié)病理檢查標準指南[47].該指南將淋巴結(jié)清掃方式分為5類:(1)選擇性淋巴結(jié)活檢(selected lymph node biopsy),僅對幾個可疑淋巴結(jié)進行病理檢查以確定N分期,主要用于剖胸探查不能手術(shù)切除的患者.(2)采樣及系統(tǒng)性采樣(sampling or systematic sampling),采樣指基于手術(shù)前影像學或手術(shù)中發(fā)現(xiàn),切取幾個有代表性的淋巴結(jié);系統(tǒng)性采樣指根據(jù)原發(fā)腫瘤特點切除預先選定的幾站區(qū)域淋巴結(jié).常用于早期肺癌的手術(shù)治療及手術(shù)分期.(3)系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃(systematic node dissection, SND),系統(tǒng)性清除解剖標志內(nèi)包含淋巴結(jié)在內(nèi)的所有縱隔組織,要求最少切除3站縱隔淋巴結(jié),并且其中必須包括隆突下淋巴結(jié),除縱隔淋巴結(jié)以外,肺門和肺內(nèi)淋巴結(jié)必須一并切除,被認為是局部肺癌標準術(shù)式的重要組成部分.(4)肺葉特異性系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃(lobe-specific systematic node dissection),根據(jù)原發(fā)腫瘤所在肺葉的不同,清除特定區(qū)域內(nèi)包含淋巴結(jié)在內(nèi)的縱隔組織,近年來被一些學者提倡作為早期肺癌手術(shù)淋巴結(jié)清掃方式的更好的選擇.(5)擴大性淋巴結(jié)清掃(extended lymph node dissection):通過胸骨正中切口或頸部切口清除雙側(cè)縱隔及頸部淋巴結(jié),曾用于肺癌徹底性根治術(shù)中淋巴結(jié)清掃的方式而嘗試,但其手術(shù)并發(fā)癥及手術(shù)風險增加,目前已不再被采納.

5 肺癌不同淋巴結(jié)清掃方式的臨床價值

傳統(tǒng)的觀念認為肺癌術(shù)中行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃能夠得到更好的生存獲益,其總的生存率(overall survival,OS)和無病生存率(disease-free survival, DFS)獲得提高,同時可以提供更精確的N分期,從而為術(shù)后的治療提供可靠的依據(jù).但也有一種觀點認為,對臨床I期患者術(shù)后生存率而言,系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣/肺葉特異性淋巴結(jié)清掃與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃相比沒有統(tǒng)計學差異,系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃尚可明顯提升術(shù)后并發(fā)癥(肺泡及支氣管胸膜瘺、喉返神經(jīng)損傷、食管損傷等)的發(fā)生率,并增加術(shù)中出(輸)血量和術(shù)后胸引流量.Keller等[48]采用非隨機對照方法,比較可手術(shù)切除II期-IIIa期肺癌患者的淋巴結(jié)清掃方式,結(jié)果顯示,采用系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者生存率高于系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣者.Izbicki等[49]報道了169例臨床I期-IIIa期肺癌手術(shù),分別行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃(n=76)和系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣(n=93),結(jié)果顯示兩組5年生存率無差別,原因可能是納入的研究對象中大部分經(jīng)術(shù)后病理證實已經(jīng)存在縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N2),其結(jié)果還顯示,對于肺癌分期,系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃比系統(tǒng)性采樣更準確.Sugi等[50]對115例直徑<2 cm的周圍型肺癌分別行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃和系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣(n: 59 vs 56),此項隨機研究證實,系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)采樣的生存期優(yōu)于系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃(總體5年生存率:84%vs 81%),同時還證實與系統(tǒng)性清掃相關(guān)的病死率明顯高于系統(tǒng)性采樣(23.8% vs 3.4%),作者認為對于腫瘤直徑<2 cm的周圍型肺癌可以不需要行徹底的系統(tǒng)性清掃.而國內(nèi)的前瞻性隨機對照研究[51]則認為,相對于系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣,系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃明顯提高患者者5年生存率.Wright等[52]對3個行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃和淋巴結(jié)采樣的前瞻性研究進行了meta分析,結(jié)果提示對于行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的患者術(shù)后死亡風險有所減小(HR=0.78,95%CI: 0.65-0.93, P=0.005),然而肺癌術(shù)中淋巴結(jié)切除是否有生存獲益仍然存在爭議,其確切性尚不清晰.

6 早期肺癌淋巴結(jié)清掃方式的抉擇

目前所有的研究報告大多總括I期-IIIa期病例,而對于單純臨床I期肺癌,系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是否可使患者得到更好的生存獲益,目前還沒有大規(guī)模的前瞻性隨機對照研究.隨著肺癌早期診斷技術(shù)的進展和理念的更新,臨床I期病例逐年增多,事實證明多數(shù)患者鮮見非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,促使胸外科醫(yī)師反思系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃對此類患者的必要性.對于I期肺癌淋巴結(jié)的清掃方式,目前爭議的焦點在于,系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是否有利于患者生存率的改善及分期.Okada等[53]將臨床I期肺癌患者分為兩組,一組377例行肺葉特異性淋巴結(jié)清掃,另一組358例行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃,其將肺葉特異性淋巴結(jié)清掃定義為:如下葉腫瘤未累及肺門及下縱隔淋巴結(jié),則上縱隔淋巴結(jié)無需清掃;如上葉腫瘤的肺門及上縱隔淋巴結(jié)術(shù)中未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移,則下縱隔淋巴結(jié)無需清掃.該項研究結(jié)果顯示,在無病生存率和總生存率方面,兩種淋巴結(jié)清掃方式無明顯差異;進一步多因素分析提示肺葉特異性淋巴結(jié)清掃方式對無病生存率無明顯影響,兩組術(shù)后相關(guān)病死率、腫瘤遠處轉(zhuǎn)移和局部復發(fā)率無明顯差異.作者由此認為,對于臨床I期肺癌,行肺葉特異性縱隔淋巴結(jié)清掃可以達到與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃相同的臨床療效,且前者更符合外科的微創(chuàng)理念.有作者對臨床Ia期和病理T1患者的淋巴結(jié)清掃方式進行了對比研究,結(jié)果顯示系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣組(26.2 vs 11.1%, P=0.045),而兩組的總生存率和無病生存率無明顯差異[54].同時,該研究還發(fā)現(xiàn),腫瘤直徑<2 cm者和腫瘤直徑2 cm-3 cm者的預后存在差異:腫瘤直徑<2 cm者,兩組的5年總生存率和無病生存率相似;腫瘤直徑2 cm-3 cm者,系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組的5年總生存率和無病生存率分別為81.6%和77.9%,而系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣組分別為55.8%和52.5%.作者因此建議,對臨床I期的肺癌可根據(jù)腫瘤大小采用不同的淋巴結(jié)清除方式,可由術(shù)中病理測量腫瘤直徑再決定淋巴結(jié)清掃方式.一般認為,系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃有利于發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移灶,從而使術(shù)后病理分期更準確,然而術(shù)式對肺癌分期的確定性作用并未被廣泛接受.曾有兩項研究報道系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃有利于提高腫瘤分期的準確性,但鑒于一項研究[55]中無對照組,而另一研究[56]對照組的淋巴結(jié)清掃數(shù)量極其有限,故結(jié)論可容置疑.相反地,一些研究者發(fā)現(xiàn),系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃對提高N分期的精確性并無明顯優(yōu)勢,Keller及Izbicki等[48,57]發(fā)現(xiàn),無論系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃較系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣所清除的淋巴結(jié)數(shù)量增加多少,術(shù)后兩組病理發(fā)現(xiàn)的N1或N2病例數(shù)百分比相近;此外,多因素分析發(fā)現(xiàn),系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組累及N2的病例數(shù)較系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣組增加.雖然系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)為胸外科醫(yī)生普遍認可和采用,但迄今尚缺乏大規(guī)模前瞻性隨機研究的證據(jù)顯示較其它淋巴結(jié)清掃方式有更大生存獲益.第90屆美國胸外科學會年會(American Association for Thoracic Surgery, AATS)上,Gail等[58]公布了一項北美多中心合作的大規(guī)模前瞻性隨機研究,隨訪時長6年以上,1,111例非小細胞肺癌患者,均為病理T1或T2/N0或N1(非#10組淋巴結(jié)),所有患者均在術(shù)中行淋巴結(jié)采樣并立即送病理檢查,右側(cè)采取#2R、#4R、#7 和#10,左側(cè)采取#5、 #6、7 和#10,上述淋巴結(jié)均無轉(zhuǎn)移的患者(共計1 023 例)隨機分為縱隔淋巴結(jié)采樣(簡稱采樣)組和縱隔淋巴結(jié)清掃(簡稱清掃)組,其中采樣組498例,清掃組525例,術(shù)后隨訪至少5年以上,平均隨訪6.3年.結(jié)果顯示:兩組的生存率、病死率和死亡率無統(tǒng)計學差異;中位生存期分別為8.1年(采樣組)vs 8.5年(清掃組)(P=0.531);局部復發(fā)轉(zhuǎn)移亦無統(tǒng)計學差異(P=0.126).結(jié)論是,系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃對于經(jīng)術(shù)中采樣陰性的早期肺癌患者并沒有顯著的生存率改善,同時也未減少腫瘤的局部和遠處復發(fā)率.

7 結(jié)語

綜上所述,就臨床實際而言,針對早期肺癌,特別是病灶為T1a的病例,肺葉特異性淋巴結(jié)清掃是一可選的手術(shù)方式.而對于T1b或T2病例,則可考慮先行系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣,若實時病檢皆為陰性,則不必強調(diào)系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃,反之,若采樣標本發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,仍繼以系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃為妥.雖然,我們?nèi)云诖哒f服力的大規(guī)模前瞻性隨機對照研究的證據(jù),但從采樣到系統(tǒng)采樣,進而到系統(tǒng)清掃,再到針對日益增多的早期病例應用肺葉特異性淋巴結(jié)清掃或系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣,也或是一種理性的回歸,此非惟科學,尤著眼于患者的福祉,值得關(guān)注和探究.