中藥鼻腔給藥系統(tǒng)治療腦部疾病的應(yīng)用現(xiàn)狀

高天曙

(河南省中醫(yī)院，河南 鄭州450002)

腦在解剖結(jié)構(gòu)的特殊性及在生理上的重要性限制了手術(shù)在腦部疾病治療中的應(yīng)用，而藥物必須進(jìn)入腦內(nèi)才能發(fā)揮療效。血腦屏障的存在使常規(guī)途徑給藥后在腦內(nèi)的藥物濃度甚低，嚴(yán)重影響藥物對腦部疾病的療效。近年來研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鼻給藥后藥物可繞過血腦屏障而靶向腦組織，這為腦部疾病的治療提供了一條較好的給藥途徑，在藥理與臨床研究中也得到了印證。于是，鼻腔給藥這一全新的給藥途徑在過去十幾年來引起了國際藥劑學(xué)界的廣泛興趣。該途徑與口服途徑相比，吸收速度特別快，起效時間短，藥物經(jīng)鼻腔黏膜吸收后可以避開肝臟的首過效應(yīng)并直接進(jìn)入血液循環(huán)。隨著新輔料和治療新技術(shù)的應(yīng)用，發(fā)揮局部和全身治療作用的鼻腔給藥制劑的研究也越來越受到廣泛的關(guān)注?，F(xiàn)筆者就中藥鼻腔給藥在腦部疾病治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀總結(jié)如下。

1 鼻腔給藥系統(tǒng)的原理

鼻腔給藥系統(tǒng)(nasal drug delivery system，NDDS)是指在鼻腔內(nèi)使用，經(jīng)鼻黏膜吸收而發(fā)揮局部或全身治療作用的給藥系統(tǒng)。鼻腔給藥具有以下優(yōu)點:①不經(jīng)肝腸循環(huán)，從而避免了口服藥物的首過效應(yīng)，同時也避免了藥物對肝臟的損害;②鼻腔黏膜水解酶的活性比胃腸道低，使高分子化合物如多肽、激素、疫苗等不易被降解;③患者可自行給藥，不需要專業(yè)設(shè)備和醫(yī)護(hù)人員;④單次用藥過量的風(fēng)險較小。因此，經(jīng)鼻給藥成為治療腦部疾病的一條較好的給藥途徑。早在20 世紀(jì)初，就有研究發(fā)現(xiàn)有些病毒可以通過鼻腔的嗅覺區(qū)進(jìn)入腦內(nèi)，如脊髓灰質(zhì)炎病毒等，這些發(fā)現(xiàn)使研究者意識到鼻腔也是藥物透過血腦屏障的重要途徑［1］。人的鼻腔表面積為150 cm2，容量約15 mL，鼻黏液的平均pH 值為5.5～6.5［2］。鼻腔可以分為鼻前庭、嗅覺區(qū)和呼吸區(qū)3 個區(qū)，其中呼吸區(qū)的黏膜下分布著豐富的毛細(xì)血管，是藥物鼻腔給藥后全身吸收的主要途徑;嗅覺區(qū)約占10 cm2，該區(qū)黏膜主要有支持細(xì)胞構(gòu)成，其間分布著嗅神經(jīng)，黏膜下有篩狀骨板，將鼻腔與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)分開，其上分布著篩孔，嗅神經(jīng)穿越篩孔，與大腦的嗅球相連，是藥物直接進(jìn)入CNS 的主要途徑。藥物從鼻腔可以通過2 條途徑進(jìn)入CNS。一是藥物在呼吸區(qū)被吸收進(jìn)入體循環(huán)，隨血液到達(dá)血腦屏障，然后透過血腦屏障進(jìn)入CNS，這對于小分子質(zhì)量、親脂性的藥物是可以實現(xiàn)的，但對于親水性或者大分子藥物來說，即使能進(jìn)入體循環(huán)也難以透過血腦屏障。二是通過嗅覺區(qū)進(jìn)入CNS，而藥物必須先通過嗅覺區(qū)的上皮細(xì)胞層，有3 條途徑:①支持細(xì)胞間轉(zhuǎn)運;②細(xì)胞間隙擴(kuò)散，包括支持細(xì)胞間隙及支持細(xì)胞與嗅神經(jīng)間隙;③嗅神經(jīng)通路，藥物被嗅神經(jīng)胞飲，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)直接轉(zhuǎn)運至大腦嗅球。藥物通過前兩種途徑透入鼻黏膜后，再通過篩骨板的篩孔進(jìn)入CNS。有研究用AU 標(biāo)記的膠體金顆粒作為示蹤物，證明用膠體金滴鼻，發(fā)現(xiàn)30～60 min 內(nèi)膠體金出現(xiàn)在嗅球［3］。

2 影響腦靶向給藥的因素

2.1 藥物的脂溶性

小分子量的藥物經(jīng)嗅球進(jìn)入腦脊液與藥物的脂溶性密切相關(guān)。以親水性磺胺為模型藥物，比較油水分配系數(shù)不同的幾種藥物經(jīng)鼻腔灌流或靜脈注射后藥物在血漿和腦脊液中的濃度，結(jié)果表明，經(jīng)鼻腔灌流的血漿藥物濃度顯著低于靜脈注射后的血漿藥物濃度，而腦脊液中的藥物濃度則顯著高于靜脈注射后的血漿藥物濃度，且與油水分配系數(shù)成正比［4］。

2.2 藥物的解離度

藥物的解離度取決于藥物的pKa 和環(huán)境的pH 值。未解離的藥物有較好的吸收，因此在腦脊液中的濃度高，服從pH 分配理論。

2.3 藥物的分子量

熒光標(biāo)記不同分子量的右旋糖苷FD4(4400)、FD10(9400)、FD20(18900)和FD40(40500)，大鼠靜脈給藥后，腦脊液中檢測不出FD，而鼻腔給藥后，F(xiàn)D4、FD10 和FD20 在腦脊液中均可檢測到，且其濃度隨分子量的增加而降低，此外，3 者經(jīng)鼻腔給藥后在血漿中的藥物濃度比經(jīng)靜脈注射給藥后在血漿中的濃度低很多。

2.4 年 齡

隨著年齡的增長，嗅黏膜出現(xiàn)進(jìn)行性萎縮，嗅上皮的細(xì)胞數(shù)目減少，呼吸部上皮隨年齡增長而明顯擴(kuò)大，以至將嗅黏膜分成許多小島。由此可預(yù)料，隨著年齡增長，由鼻腔吸收入腦的生物利用度將有所降低。這已在動物實驗中得到證明。

3 鼻腔給藥的劑型

3.1 滴鼻劑

滴鼻劑是以藥物的溶液直接滴入鼻腔給藥。該劑型制備簡單，成本低，是常用的鼻用制劑之一。但由于鼻纖毛的清除功能，藥液在鼻腔內(nèi)的滯留時間僅有15～30 min，因此在一定程度上影響了藥物的吸收和療效;而且其定量不精確，藥液在鼻腔分布不均勻，易從鼻腔流失。

3.2 噴霧劑

噴霧劑是不含拋射劑，僅通過霧化裝置借助壓縮空氣產(chǎn)生的動力使藥液霧化并噴出的一種劑型。該劑型目前應(yīng)用越來越廣泛，具有霧滴較細(xì)、在鼻腔內(nèi)分布均勻、不易流失、吸收快、生物利用度高等優(yōu)點。Marttin 等［5］以家兔為模型動物，考察了雙氧麥角堿不同液體劑型鼻腔給藥的生物利用度，結(jié)果顯示，噴霧劑的生物利用度明顯高于滴鼻劑。

3.3 氣霧劑

氣霧劑常用于肺部吸入給藥。Pomerleau 等［6］將尼古丁鼻氣霧劑用于戒煙，通過不同劑量下給藥一時曲線及系列生理指標(biāo)，說明了該法的實用性和有效性，與尼古丁口香糖對比，具有起效快、依從性好的特點，可用于戒煙者的尼古丁替代療法，達(dá)到戒煙的目的［7］。然而，氣霧劑含有拋射劑，會造成環(huán)境污染，且其要使用耐壓容器，生產(chǎn)工藝較復(fù)雜，故目前在鼻腔給藥中應(yīng)用不如噴霧劑普遍。

3.4 粉末制劑

粉劑是將藥物與輔料混合成均勻的、粒徑符合要求的粉末后，直接吸入或通過特定的裝置噴入鼻腔給藥的一種劑型。Ishikawa 等［8］報道了不溶性粉末制劑經(jīng)鼻腔給藥后的吸收情況，結(jié)果表明，異硫氰酸熒光素(FITC)－右旋糖酐的碳酸鈣粉末制劑或其他粉末制劑均能提高生物利用度，這是因為不溶性粉末制劑延長了藥物在鼻腔的作用時間。

3.5 凝膠劑

凝膠劑是在藥物的溶液中加入水溶性高分子聚合物以增加溶液黏度，達(dá)到增加藥物在鼻腔的保留時間、提高生物利用度的目的。Morimoto 等［9］考察了血管升壓素及其類似物的黏性透明質(zhì)酸鈉凝膠劑在大鼠鼻腔的吸收情況，結(jié)果表明，相對分子量在3.0 ×105以上的1%透明質(zhì)酸鈉溶液(黏度≥20.3 mPa·s)對藥物吸收有促進(jìn)作用。

3.6 微 球

鼻腔纖毛的運動通常使藥物經(jīng)鼻腔給藥后很快被清除掉。為了延長藥物在鼻腔中的作用時間，Lim 等［10］采用溶劑蒸發(fā)法制備了透明質(zhì)酸、甲殼胺及透明質(zhì)酸/甲殼胺的硫酸慶大霉紊微球，用復(fù)凝聚法制備了透明質(zhì)酸/明膠微球，并對上述微球的體外釋藥曲線進(jìn)行了比較，同時對各種微球的黏附性進(jìn)行了考察，得出聯(lián)合應(yīng)用透明質(zhì)酸和甲殼胺可發(fā)揮透明質(zhì)酸的生物黏附性與甲殼胺的促黏膜滲透性，提高鼻腔給藥的生物利用度。

3.7 微粒和毫微粒

Witschi 等［11］采用噴霧干燥的方法分別制備了載有牛血清白蛋白的淀粉、明膠、甲殼胺和Carbopol 微粒，直徑為2～4 μm，同時采用培養(yǎng)的Calu-3 細(xì)胞考察不同微粒的黏附性及其對細(xì)胞因子釋放的影響，并用孔徑0. 45 μm 的Durapore濾膜考察體外不同微粒釋放白蛋白的差異，結(jié)果表明，淀粉和明膠微粒釋放蛋白快，但黏附性不如甲殼胺和Carbopol微粒，而甲殼胺和Carbopol 微粒能夠促進(jìn)蛋白質(zhì)透過Calu-3 細(xì)胞，甲殼胺和淀粉微粒能引起Calu-3 細(xì)胞釋放IL-6 和IL-8。

3.8 脂質(zhì)體

將藥物包封于類脂質(zhì)(如卵磷脂、膽固醇等)雙分子層中形成具有生物膜通透性的超微結(jié)構(gòu)稱為脂質(zhì)體。將藥物包封入脂質(zhì)體后鼻腔給藥，不僅能夠有效減少藥物對鼻腔的刺激性和毒性，增加藥物療效，而且可以使藥物通過磷脂雙分子層緩慢控制釋放，克服氣霧劑吸收快及必須頻繁給藥的缺陷。Law 等［12］報道了包裹去氨加壓素的脂質(zhì)體的負(fù)載能力和通透特性及其經(jīng)鼻黏膜滲透后對尿分泌的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帶正電的脂質(zhì)體溶液經(jīng)鼻黏膜滲透能力大于帶負(fù)電的脂質(zhì)體溶液，這是因為帶電荷的脂質(zhì)體延長了與鼻黏膜的接觸時間，使去氨加壓素在滲透部位的局部濃度增加，從而提高了滲透作用，而帶正電的脂質(zhì)體具有更大的生物黏附性，故鼻腔給藥后能在較長時間內(nèi)保持有效的血藥濃度。

3.9 乳 劑

Mitra 等［13］報道將胰島素加入到水相中制成水包油(O/W)或油包水(W/O)的乳劑，經(jīng)大鼠鼻腔給藥后，W/O的乳劑中胰島素吸收增加，這是因為小部分的油滴隨著胰島素存在于水相中有利于胰島素的吸收，當(dāng)油滴組成外相時，如O/W 乳劑中，胰島素的吸收無增加。

3.10 微乳制劑

Li 等［14］報道將地西泮制成一種以吐溫－80 為表面活性劑、以丙二醇和乙醇為增溶劑的乙烷月桂酸酯微乳，經(jīng)大鼠鼻腔噴霧給藥后，2～3 min 即可達(dá)到血漿峰濃度，藥物吸收迅速，其生物利用度為50%。

3.11 脂質(zhì)體前體

為了延長煙堿進(jìn)入全身循環(huán)，Jung 等［15］將幾種脂質(zhì)體前體包括煙堿堿基(NB)脂質(zhì)體前體、煙堿酒石酸(NS)脂質(zhì)體前體及Ns 脂質(zhì)體前體粉末與山梨醇的混合物(1∶9，MP)經(jīng)大鼠鼻腔給藥，10 min 后即達(dá)到血漿峰濃度，吸收迅速，其血漿煙堿濃度、平均滯留時間(MRT)和血漿半衰期(t1/2)均比NB、NS 和煙堿噴霧劑持續(xù)的時間更長;脂質(zhì)體前體和MP在鼻腔中的緩慢變化使煙堿有持續(xù)的血漿濃度，而乳劑和溶液劑的MRT 和t1/2都很短，說明脂質(zhì)體前體和MP 代謝的減少是使煙堿產(chǎn)生持續(xù)血漿濃度的原因之一。

4 中藥鼻腔給藥系統(tǒng)在腦部疾病中的應(yīng)用

腦血管意外是導(dǎo)致中老年人死亡的三大原因之一，在全球每年5050 萬的死亡人口中，由于腦血管意外死亡的約有440 萬，占9%。我國腦血管意外的年發(fā)病率為150/10 萬，病死率為120/10 萬，以此計算，我國每年有195 萬新發(fā)生的卒中患者，每年有156 萬人死于卒中，腦梗死的病死率為l5%～25%，多數(shù)患者均留有不同程度的殘疾。卒中死亡者多在急性期，同時急性期的治療效果也影響到生存患者致殘的程度，因此，尋找急性期的高效治療方法和手段，是當(dāng)今醫(yī)學(xué)科學(xué)探索的重要研究課題。

中醫(yī)學(xué)很早就有鼻腔給藥的記載，并大量應(yīng)用于急癥救治中?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》載有“以草刺鼻，嚏而已”;晉代鼻療己成為治療急癥的常用方法，被譽為古代急救手冊的《肘后備急方》記載了皂角、蔥白、薤汁、韭汁、雄黃等藥物或塞或吹或滴鼻內(nèi)以治療各種急癥的方法;清代吳師機的《理瀹駢文》將鼻腔給藥應(yīng)用于臨床各科急癥的治療，形成了比較完整的鼻腔給藥的理論體系。對于類似中風(fēng)等病出現(xiàn)神昏的情況，也有較多鼻腔給藥的論述。漢代張仲景在《金匱要略》中治“卒死”采用“薤搗汁，灌鼻中”的方法，起到了開竅回蘇的急救作用;《世醫(yī)得效方》記載了通關(guān)散治療“卒暴中風(fēng)，昏塞不醒，牙關(guān)禁閉”的方法;李時珍在《本草綱目》中曾用巴豆油紙拈、燃煙熏鼻治療中風(fēng)痰厥、氣厥、中毒等。以上均說明中藥鼻腔給藥方法應(yīng)用于包括中風(fēng)在內(nèi)的疾病的急性期是有一定優(yōu)勢的。

目前國內(nèi)外研究治療腦部疾病的藥物有二氫麥角胺、地西泮、尼莫地平、左旋多巴、可卡因、嗎啡、ACTH/MSH 等，為了避免蛋白多肽類藥物被鼻黏膜上的蛋白酶水解和氨肽酶降解，常使用酶抑制劑、對藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾或應(yīng)用大分子載體等方法來增加肽類及蛋白質(zhì)藥物在鼻腔內(nèi)的穩(wěn)定性。有研究［16］表明，神經(jīng)生長因子(NGF)可以通過鼻腔給藥攝入腦組織，NGF 在鼻腔給藥后20 min 即在嗅球中出現(xiàn)，腦內(nèi)其他部位也有分布，但量少。NGF 脂質(zhì)體鼻腔給藥與NGF 靜脈給藥的藥效學(xué)研究表明，NGF 鼻腔給藥藥效優(yōu)于NGF 靜脈注射，NGF 經(jīng)脂質(zhì)體包載后藥效進(jìn)一步提高。NGF脂質(zhì)體鼻腔給藥后能夠明顯保護(hù)膽堿能神經(jīng)元免受損傷，此結(jié)果在動物實驗中亦得到了證實。有研究證明，鼻腔給藥能夠?qū)崿F(xiàn)藥物給藥途徑上的腦靶向，藥物經(jīng)脂質(zhì)體包載后能明顯增加其腦攝入量。

孫寒靜等［17］采用芎冰噴霧劑經(jīng)鼻腔給藥，對缺血性腦血管機能不全急性期進(jìn)行應(yīng)急處理，給藥后即達(dá)峰濃度，可發(fā)揮即時療效，緩解腦缺血癥狀。鼻腔給藥可使藥物經(jīng)鼻黏膜吸收入血，且部分藥物經(jīng)鼻腔與顱腔之間的篩孔直接進(jìn)入顱內(nèi)，有利于藥物在顱內(nèi)發(fā)揮作用并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。小鼠鼻腔給毒扁豆堿(Phy)后對東莨菪堿(Scop)致學(xué)習(xí)記憶障礙影響的研究表明，Phy 可通過鼻腔黏膜吸收，使腦內(nèi)及血液中的乙酰膽堿酯酶受到抑制，進(jìn)而對抗Scop 所致的學(xué)習(xí)記憶障礙［18］。

藥理研究表明，開竅藥對其他藥物鼻腔吸收具有促進(jìn)作用。王寧生等［19］發(fā)現(xiàn)，冰片具有提高血腦屏障通透性、促進(jìn)藥物進(jìn)入腦組織的作用;許衛(wèi)華等［20］發(fā)現(xiàn)，冰片對川芎嗪的鼻腔吸收有促進(jìn)作用;孫寒靜等［17］的研究也表明，冰片可使川芎嗪迅速進(jìn)入腦組織，并使其在腦內(nèi)的時間延長，從而提高川芎嗪在腦內(nèi)的生物利用度;王暉等［21］發(fā)現(xiàn)，薄荷醇對胰島素鼻腔吸收有顯著的促進(jìn)作用，能使胰島素鼻腔吸收的生物利用度增加。

5 中藥鼻腔給藥及研究中存在的主要問題

中藥鼻腔給藥也存在著許多問題，例如鼻腔的內(nèi)部生理構(gòu)造十分復(fù)雜，藥物吸收個體之間差異很大［22］;鼻腔作為重要的感覺器官具有多重保護(hù)機制，可能限制藥物透黏膜被吸收［23］;藥物對脆弱的鼻組織有可能引起潛在的嚴(yán)重或不可逆的損害［24］等。目前中藥鼻腔給藥存在的主要問題有以下幾個方面。

5.1 對鼻黏膜纖毛的毒性

鼻腔給藥存在的最大問題是其對鼻黏膜纖毛的毒性，輕度的刺激可能導(dǎo)致鼻炎，損傷內(nèi)鼻;嚴(yán)重時還會造成出血、鼻竇炎、鼻中隔穿透、嗅覺喪失等［25］。目前對中藥鼻腔給藥制劑對纖毛毒性作用的研究還比較少，研究清楚中藥鼻腔給藥制劑對鼻腔黏膜纖毛的毒性作用則是將中藥鼻腔給藥推廣的首要問題［26］。譚常青等［27］通過蟾蜍上顎纖毛實驗證明，藥物對鼻黏膜纖毛運動影響的大小除了受藥劑本身的因素(如藥物、賦形劑、濃度、pH、滲透壓等)影響外，還明顯受到給藥間隔和連續(xù)用藥次數(shù)的影響，給藥間隔愈短，連續(xù)給藥的次數(shù)愈多，愈易引起鼻黏膜纖毛的毒性，這可能與藥物在黏膜上蓄積的濃度有關(guān)。

5.2 實驗方法存在的問題

目前鼻腔給藥的大多數(shù)動物研究主要以大鼠為模型，但大鼠鼻腔構(gòu)造與人類不同，大鼠的嗅區(qū)覆蓋了鼻黏膜的大部分，而人類嗅上皮僅覆蓋了鼻腔頂部的一小塊區(qū)域［28］，因此，藥物在大鼠嗅區(qū)的轉(zhuǎn)運很可能比人類顯著得多;而且實驗時由于大鼠處于麻醉狀態(tài)，會加強藥物在嗅區(qū)的有效接觸，從而提高轉(zhuǎn)運效果［29］，這些均會導(dǎo)致研究結(jié)果與實際情況的差異。

5.3 非腦功能作用的腦神經(jīng)毒性

鼻腔在解剖學(xué)上與腦部存在獨特的直接通道，鼻腔給藥后，藥物經(jīng)鼻吸收后可繞過血腦屏障直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦脊液及腦組織，這為腦部疾病的治療提供了一條較好的給藥途徑［30］，在藥理和臨床上也得到了驗證。但是，對于那些作用部位不在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，經(jīng)鼻黏膜吸收后也可能通過這一獨特的通道而進(jìn)入腦組織，進(jìn)而可能引起與治療目的無關(guān)的腦神經(jīng)毒性作用。關(guān)于這種毒性作用是否存在、作用大小的研究還很少，也應(yīng)該被包括在鼻腔給藥系統(tǒng)的安全性評價當(dāng)中［31］。

6 小 結(jié)

鼻腔給藥吸收迅速，可避免肝臟首過效應(yīng)，生物利用度高，給藥方便，適用于一些不能口服的藥物，既能發(fā)揮局部作用，也能通過吸收發(fā)揮全身作用，尤其對于口服難以吸收的肽類和蛋白類藥物而言，鼻腔給藥可作為靜脈注射的替代途徑。目前，國外已有大量鼻腔給藥制劑上市，其中降鈣素、賴氨酸加壓素、去氨加壓素、那法瑞林等藥物的鼻腔制劑已獲美國FDA 批準(zhǔn)。國內(nèi)也開始重視，已有許多臨床應(yīng)用方面的報道。但鼻腔給藥存在的最大問題是其對鼻黏膜纖毛的毒性和大分子藥物的促吸收問題，因此，如何減輕或消除藥物及其附加劑的纖毛毒性，發(fā)現(xiàn)和選擇低毒高效的吸收劑，成為藥學(xué)工作者特別是藥劑專業(yè)人員的重要任務(wù)。盡管鼻腔給藥有一定的限制，但其獨到優(yōu)勢是顯而易見的，特別是在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、鼻內(nèi)疫苗接種、激素替代或補充治療等方面均有巨大潛力。隨著新型藥物的篩選、用藥器具的改進(jìn)和促吸收添加劑的研發(fā)，鼻腔給藥治療局部和全身性疾病必將顯現(xiàn)出誘人的前景。

［1］劉德軍. 中醫(yī)鼻內(nèi)給藥的研究進(jìn)展［J］. 中醫(yī)藥信息，1990，7(5):12.

［2］Dahlin M，Jansson B，Bjork E. Level of dopamine in blood and brain following nasal administration to rats［J］. Euro J Pharm Sci，2001，14(1):75.

［3］Hirai S，Yashiki T，Matsuzawa T. Absorption of drugs from the nasal mucosa of rat［J］.Int J Pharm，1981，7(4):317－325.

［4］王東興，高永良，惲榴紅. 腦靶向性鼻腔給藥的研究進(jìn)展［J］.中國新藥，2005，14(2):136.

［5］Martin E，Romeijn SG，VitCrhoef JC，et al.Nassal absorption of dihydroergotamine from liquid and powder formulations in rabbits［J］.J Pharm Sci，1997，86(7):802－807.

［6］Pomerleau OF，F(xiàn)lessland KA，Pomerlean CS，et al.Controlled dosing of nicotine via an intranasalnicotine aerosol delivery device［J］.Psychopharmacology，1992，108(4):519－526.

［7］Sutherland G，Russell MAH，Staplcton J，et al. Nassal nicotine spray:a rapid nicotine delivery system［J］.Psychopharmacology，1992，108(4):512－518.

［8］Ishikawa P，Murano M，Hiraishi M，et al. Insoluhle powder formulation as an effective nasal drug delivery system［J］.Pharm Res，2002，19(8):1097－l104.

［9］Morimoto K，Yamaguichi H，Iwakura Y，et al. Effect of ciscous hualuronatesodium solutions on nasal absorption of vasopressin and an analogue［J］. Pharm Res，1991，8(4):471－474.

［l0］Lim ST，Martin GP，Berry DJ，et al.Preparation and evaluation of the in vitro drug release properties and mucoadhesion of novel microsphere of hyaluronic acid and chitosan［J］. J Controlled Release，2000，66(2－3):281－292.

［11］Witschi C，Mrsny RJ. In vitro evaluation of microparticles and polymer gels for use as nasal platforms for protein delivery［J］.Pharm Res，1999，16(3):382－390.

［12］Law SL，Huang KJ，Chou HY. Preparation of desmopressin containing liposmes for intranasal delivery［J］. J Control Relesae，2001，70(3):375－382.

［13］Mitra R，Pezron I，Chu WA.Lipid emulsions as vehicles for enhanced nasal delivery of insulin［J］. Int J Pharm，2000，205(1－2):127－134.

［l4］Li I，Nandi I，Kim KH. Development of an ethyl laurate－based microemulsion for rapid－onset intranasal delivery of diazepam［J］.Int J Pharm，2002，237(1－2):77－85.

［l5］Jung BH，Chung BC，Chung SJ.Prolonged delivery of nicotine in rats via nasal administration of proliposomes［J］. J Control Release，2000，66(1):73－79.

［16］謝英，杜熠，耿興超，等.神經(jīng)生長因子脂質(zhì)體大鼠鼻腔給藥的藥效學(xué)研究［J］.中國藥學(xué)，2005，40(10):742.

［17］孫寒靜，黃天來，宓穩(wěn)卿，等.芎冰噴霧劑腦內(nèi)藥物動力學(xué)研究［J］. 中藥新藥與臨床藥理，2003，14(3):177－179.

［18］李輝，董蘭娟，張華明. 毒扁豆堿鼻腔給藥對小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響［J］.中國臨床藥學(xué)雜志，2001，10(3):165－167.

［19］王寧生，謝獨，梁美蓉，等.CT 動態(tài)掃描觀察冰片對兔血腦屏障作用的影響［J］. 中藥新藥與臨床藥理，1992，3(4):28－34.

［20］許衛(wèi)華，王暉，許衛(wèi)銘. 川芎嗪的鼻腔吸收及冰片的促進(jìn)作用［J］. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2002，7(5):434－436.

［21］王暉，許衛(wèi)銘.薄荷醇預(yù)處理對胰島素鼻腔給藥藥理生物利用度的影響［J］. 中國藥理學(xué)通報，2002，18(1):64－66.

［22］陳巧玲，郭珊，余玲，等.中藥經(jīng)鼻給藥治療腦部疾病研究概況［J］.中國中醫(yī)急癥，2008，17(7):987－988.

［23］武曉玉，高永良. 經(jīng)鼻黏膜進(jìn)腦給藥途徑的研究進(jìn)展［J］.中國藥學(xué)雜志.2003，38(8):561－564.

［24］沈志紅，程松林，翟志慧. 鮭降鈣素鼻噴霧劑的研制［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33(8):395.

［25］許關(guān)煜.鼻腔給藥制劑研究進(jìn)展［J］. 上海醫(yī)藥，2003，24(11):514－516.

［26］王寶慶，丁偉姣，孟兆凱，等.多肽類藥物鼻黏膜吸收的研究進(jìn)展［J］.牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2002，23(3):57.

［27］譚常青，楊安平.柴胡注射液對鼻黏膜纖毛毒性評價的研究［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報，2006，12(2):66－67.

［28］余尚貞，趙長鷹，杜娟. 復(fù)聰香液對血管性癡呆大鼠海馬神經(jīng)元的影響［J］. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2004，21(9):382－384.

［29］石森林，徐蓮英.腦部疾病的鼻腔給藥研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2004，15(3):145－148.

［30］徐慧聰.芎冰噴霧劑對椎基底動脈供血不足的即時療效［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2006，4(5):388－390.

［31］楊開清，李榮，陳紅珪.腦醒噴鼻劑治療急性缺血性中風(fēng)66 例［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2003，20(1):28－30.