肺癌患者的肺康復治療

喬艷潔 邱小明 周清華

肺癌是當今世界上對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤，也是臨床治療療效最差的惡性腫瘤。據(jù)估計，2008年全世界有160萬人診斷為肺癌，占所有腫瘤的13%，約140萬人死于肺癌，占所有腫瘤死亡的18%[1]。盡管近年來肺癌的化療、放療、靶向治療以及免疫治療取得了很大的進展，但外科治療仍然是最有效的可能獲得長期生存的治療手段。而能否進行外科手術不僅取決于腫瘤部位和分期，還取決于患者的身體狀況。研究[2]顯示新診斷肺癌患者中，73%的男性和53%的女性合并有臨床表現(xiàn)的慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD），這些合并癥可導致患者心肺功能損害，呼吸困難等癥狀加重，不僅使得手術風險增加，甚至使部分患者失去手術機會。肺癌手術本身引起的患者呼吸生理紊亂、肺組織容量減少、膈肌運動障礙及手術創(chuàng)傷等，必然導致術后呼吸循環(huán)功能損害，降低患者的生活質(zhì)量[3,4]。對于無法手術的肺癌患者，腫瘤本身會引起乏力、呼吸困難等癥狀，而放化療等的副作用，會進一步加重這些癥狀。因此，在肺癌患者的整個治療過程中，都有必要對改善心肺功能和提高生活質(zhì)量采取針對性的治療措施。

肺康復治療是對有癥狀、日常生活能力下降的慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者采取的一項有循證醫(yī)學證據(jù)、多學科、全面干預的非藥物治療方法，旨在減輕慢性呼吸性疾病患者的呼吸困難，乏力等癥狀、提高運動耐力及生活質(zhì)量、改善患者心理障礙及社會適應能力。全面的肺康復治療包括：患者病情評估、運動訓練、呼吸肌訓練、教育及心理行為干預、氧療和無創(chuàng)通氣、營養(yǎng)治療等，其中運動訓練是綜合性肺康復治療的基石。研究[5-8]表明肺康復治療能顯著增加慢性阻塞性肺疾病患者接受肺減容和肺移植手術的機會，并明顯提高患者運動耐力、減輕呼吸困難癥狀和改善生活質(zhì)量。

由于肺康復治療在慢性阻塞性肺疾病治療中顯示能明顯改善心肺功能和生活質(zhì)量，人們開始探索將其應用于肺癌患者的整個治療過程中，近5年來開始有關于肺康復治療對肺癌患者療效的報道，本文就這些研究做一綜述。

1 肺康復治療的內(nèi)容和評價

肺康復治療在COPD患者的治療中是一項被廣泛認可的非藥物治療措施，其療效和科學性已被大量臨床試驗證實，基于這些研究證據(jù)美國胸科醫(yī)生協(xié)會（American College of Clinical Pharmacy, ACCP）和美國心肺康復協(xié)會（American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation, AACVPR） 于1997年制定了循證醫(yī)學肺康復指南，并于2007年對該指南進行了更新，對肺康復治療進行了規(guī)范。綜合的肺康復治療方案包括對患者的評估、運動訓練、宣傳教育和社會心理支持等，體現(xiàn)了多學科合作、個體化治療和關注身體及社會機能的特點，其中運動訓練是基礎和必須的[7]。

目前肺癌患者的肺康復治療的內(nèi)容主要是借鑒較成熟的COPD患者肺康復治療的方案，以運動訓練為主，還包括健康教育和營養(yǎng)支持。Andersen等[9]將COPD的肺康復治療方案應用于肺癌患者，觀察能否改善肺癌患者的身體狀況和生活質(zhì)量。研究入組了45例患者，肺康復治療為期7周，每周2次。具體措施包括步行鍛煉、處理呼吸困難的健康教育以及每日飲食指導等。結果顯示肺癌患者接受肺康復治療后能提高身體狀況，治療后增量往返步行測試增加了9%，耐力往返步行測試增加了109%，而肺功能和生活質(zhì)量評分沒有明顯改善。然而其中過半患者未能完成治療，而且身體狀況有改善的患者很多也不能在家繼續(xù)堅持鍛煉，提示對于肺癌患者需要制定更加切實可行的治療方案。

肺癌患者肺康復治療的運動訓練與COPD患者相似，內(nèi)容包括：①下肢運動訓練：如步行、蹬車、爬樓梯、游泳、跑步等，是肺康復治療的關鍵性核心內(nèi)容，能增強患者心肺運動功能和運動能力；②上肢運動訓練：如兩上肢繞圈、重復提舉重物平肩等形式，上肢運動訓練可增加前臂運動能力，減少通氣需求；③呼吸肌訓練：包括縮唇呼吸和腹式呼吸，臨床上常用的還有吹氣球練習等，可改善患者呼吸肌功能，減輕呼吸困難的癥狀[7]。

運動訓練的強度標準：①有氧運動強度多采用心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing, CPET）評定，達到最大耗氧量（VO2max）20%-40%的運動量為低強度，60%-80%的運動量為高強度。COPD患者下肢高強度訓練比低強度訓練產(chǎn)生更大的生理學獲益，且低強度和高強度訓練均產(chǎn)生臨床獲益[7]；②耐力訓練強度通常使用最大肌力（one-rep max, 1RM）的百分比表示，60%-70%的1RM為低強度，70%-80%的1RM為中強度，80%-100%的1RM為高強度。目前推薦的肺癌患者肺康復治療的運動處方是從每周2天、每天10 min、中低強度的運動訓練開始，逐步達到每周3天-5天、每天30 min、中高強度的運動訓練[10]。

運動訓練效果的評價方式：①心肺運動試驗：包括功率自行車和平板運動試驗，能全面客觀地評價人體的最大有氧代謝能力和心肺儲備能力，是評價運動訓練效果的標準方法。采用評價指標分別有峰耗氧量（VO2peak）、最大耗氧量（VO2max）、最大公斤耗氧量（VO2max/kg）和代謝當量（metabolic equivalent of energy, MET）等。研究[11]發(fā)現(xiàn)VO2peak可作為肺癌手術并發(fā)癥的獨立預測指標和肺癌手術風險的評價指標，VO2peak＜12 mL/kg/min與＞20 mL/kg/min的患者相比，心肺并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率分別是8倍和13倍，提示通過肺康復治療提高VO2peak有可能降低手術并發(fā)癥和改善預后；②6 min步行距離試驗（six-minute walk distance,6MWD）：以患者6 min內(nèi)步行的最大距離為評價指標，該方法簡單易行，重復性好，具有較好耐受性，更能反映日?；顒幽芰?。在COPD患者的研究[12]中發(fā)現(xiàn)，6MWD＞350 m的患者中65%的患者平均生存期為67個月，而6MWD＜350 m的患者中僅39%的患者平均生存期為67個月。但6MWD對肺癌手術風險的評估和預后判斷尚無相關研究數(shù)據(jù)；③往返步行試驗（shuttle walk test,SWT）：包括增量往返步行試驗（incremental shuttle walk test, ISWT）和耐量往返步行試驗（endurance shuttle walk test, ESWT），是在錄音機指導下逐漸增加速度或以某一運動強度的速度在距離10 m的地方來回行走，所行走距離作為評價指標。

肺康復治療的其它效果評價指標：①呼吸困難評價：常用Borg評分（10分制）來評價呼吸困難程度，分值越高表示呼吸困難程度越嚴重，還可用呼吸系統(tǒng)生活質(zhì)量問卷，如：慢性呼吸系統(tǒng)問卷（Chronic Respiratory Questionnaire, CRQ）和圣喬治呼吸疾病問卷（St.George's Respiratory Disease Questionnaire, SGRQ）等；②生活質(zhì)量評分：如肺癌治療功能評價量表（functional assessment of cancer therapy-lung, FACT-L）、歐洲癌癥研究和治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC）的生活質(zhì)量核心量表（EORTC QLQ-C30）和肺癌的特異量表（EORTC QLQLC13）等[9]。

2 術前肺康復治療對肺癌手術患者的作用

肺癌患者合并慢性阻塞性肺疾病不僅使肺癌手術術后并發(fā)癥發(fā)生率增加，而且使很多患者失去手術機會[3]。由于肺康復治療對于不手術的COPD患者能明顯增加活動耐量和改善生活質(zhì)量，Wilson[13]在1997年提出術前短期、高強度的肺康復治療可能會減少肺癌手術的并發(fā)癥和改善預后。Jones等[14]首先研究了術前系統(tǒng)的運動訓練對20例肺癌手術患者術前和術后心肺功能的影響?；颊咝g前接受為期4周-12周、每周5次強度為60%-100%基線峰耗氧量（baseline peak oxygen consumption, VO2peak）的耐力功率自行車訓練，在運動訓練前、手術前和術后30天均進行CPET、6MWD和肺功能檢測（pulmonary function testing, PFT）。結果證實4周-6周的運動訓練后VO2peak和6MWD都有改善，術前比基線水平相比VO2peak增加了2.4 mL/kg/min（15%），6MWD增加了40 m（9%）；而完成80%及以上運動訓練的患者改善更加明顯，VO2peak增加了3.3 mL/kg/min（21%），6MWD增加了49 m（13%）。而肺功能檢測并未發(fā)現(xiàn)有所改善。這些術前的運動耐量的改善在術后30天有所下降，但均未低于基線值。而且4周-6周與更長時間（8周-12周）的肺康復訓練帶來的運動耐量改善幅度相似，提示對于某些患者1個月的運動訓練就能達到效果。Bobbio等[15]的前瞻性研究也報道了類似的結果，其研究入組了12例合并COPD需行手術治療的臨床I期或II期非小細胞肺癌患者，術前心肺運動試驗最大耗氧量（VO2peak）≤15 mL/kg/min，經(jīng)過4周的肺康復治療，靜息肺功能測試和肺彌散功能沒有變化，但VO2peak平均增加了2.8 mL/kg/min。這兩項研究均表明術前的肺康復治療能改善患者的心肺功能和運動耐量，但是并未證實這些改善是否能夠增加患者的手術機會、減少手術并發(fā)癥和改善患者預后。

為此Cesario等[16]研究入組了8例肺癌患者，盡管患者的腫瘤可以切除，但是因患者的身體狀況和肺功能而不能手術。這些患者接受了4周的高強度（80%的最大耗氧量）的有氧運動、呼吸訓練和健康教育。經(jīng)過肺康復治療，患者的6MWD增加了47.4%，PaO2增加了7.2 mmHg。與其它研究不同，該研究中患者的肺功能（FEV1和FVC）都有明顯改善，而且基線肺功能和運動耐量最差的患者改善最大。這些患者經(jīng)過肺康復治療后達到了手術標準并接受了肺葉切除術，術后2例患者出現(xiàn)一過性的并發(fā)癥（1例出血，1例房顫），但沒有患者死亡。

盡管這些研究提示肺癌術前肺康復治療能改善患者的心肺功能和運動耐量，降低手術并發(fā)癥，但是目前尚無完善的隨機臨床試驗進行證實，缺乏足夠證據(jù)推薦肺癌患者術前常規(guī)進行肺康復治療。因此，Benzo等[17]設計了兩項肺康復治療的隨機單盲臨床試驗，入選標準是接受肺切除術的肺癌患者，需合并中重度COPD，研究終點是住院時間和術后并發(fā)癥發(fā)生率。第一項研究比較按COPD肺康復治療指南進行4周的肺康復治療與常規(guī)治療。但是該研究沒有招募到足夠的患者，因為絕大部分患者和醫(yī)生不愿意拖延手術時間，擔心4周的治療耽誤手術時機，造成病情進展。最終入組了9例患者，兩組結果比較并無明顯差異。第二項研究比較術前10次（每天2次）的個體化肺康復治療方案（包括基于主觀評價效果的運動訓練、呼吸肌訓練和慢呼吸練習）與常規(guī)治療，共入組19例患者。結果顯示10次的術前肺康復治療可以促進術后肺復張，減少胸管放置天數(shù)和住院時間，從而減少術后并發(fā)癥和住院費用。該研究證實術前短期肺康復治療對于合并中重度COPD的肺癌患者接受肺切除治療是可行的，但常規(guī)的4周治療方案似乎不可行。

綜上，術前肺康復治療對減少手術并發(fā)癥、改善預后有積極作用，但需要更多臨床研究以探索和規(guī)范其方案。對于大部分身體適合手術的患者，往往擔心延遲手術可能造成腫瘤進展甚至錯過最佳手術時機，限制了肺康復治療的進行。較為可行的方式是在不推遲手術的情況下，利用術前檢查和術前準備的時間，進行短期肺康復治療。而對于術前肺功能差的患者，立即手術的風險更大，更有時間和必要進行肺康復治療。美國M.D.Anderson癌癥中心對于邊緣肺功能或身體狀況差的肺癌手術患者的處理方案是：基線評估結果異常的患者均接受綜合的肺康復治療，方案根據(jù)基線評估結果（包括肺功能、肺通氣灌注掃描、6MWD和心肺運動試驗）制定。肺康復治療方案一般包括每周3次高強度（60%-80%的VO2peak）的運動訓練，共3周-6周，治療結束后重新評估肺功能（心肺運動試驗和6MWD）有明顯提高的患者再考慮手術。運動訓練沒有嚴格的目標，但一般VO2peak達到60%以上、6MWD＞400 m方可考慮手術，最后由外科醫(yī)師決定是否手術。肺康復治療在術后繼續(xù)進行6周-9周[18]。

3 術后肺康復治療對肺癌手術患者的作用

肺癌術后由于肺組織容量減少，加上手術創(chuàng)傷，必然導致術后心肺功能損害、呼吸生理紊亂、運動耐量下降、活動受限、表現(xiàn)呼吸困難等癥狀，肺康復治療在這些方面是否會發(fā)揮積極作用？Spruit等[19]研究了術后8周的肺康復治療對于功能運動耐量和峰運動耐量的作用。10例接受了肺切除術的肺癌患者在術后平均3個月開始接受肺康復治療，基線肺功能檢查顯示均有中到重度的COPD，治療前后均評價了患者的肺功能、6MWD和峰運動耐量變化，肺康復治療后功能運動耐量（43.2%）和峰運動耐量（34.4%）都有明顯提高，盡管肺功能沒有明顯改善?；谶@些初步結果，作者提出肺癌接受抗腫瘤治療后均適合并且有明確指征開始綜合的肺康復治療。Cesario等[20]報道了25例肺癌患者術后開始進行4周的肺康復治療的效果，2001年-2004年住院接受肺切除術患者中211例符合入組標準，其中25例患者接受了肺康復治療，其余186例患者拒絕進行肺康復治療而作為對照，研究評價了治療前后的6MWD、Borg呼吸困難評分、血氣及肺功能變化。結果顯示接受肺康復治療的患者6MWD和Borg呼吸困難評分都有提高，相反，對照組患者這些指標在術后均有下降。而且盡管基線水平治療組明顯差于對照組，治療后兩組比較無明顯差異，提示術后4周的肺康復治療改善了肺切除患者的運動耐量和呼吸困難程度，并提出肺康復治療可作為肺癌手術綜合治療的一部分，并且不影響肺癌術后其它的輔助治療。Varela[21]進一步對圍手術期肺康復治療進行了經(jīng)濟學方面的分析，研究中119例肺癌患者從術前第1天開始并在整個住院期間進行運動和呼吸訓練。術后患者的肺不張發(fā)生率和住院天數(shù)明顯低于同期520例對照患者，這些節(jié)約的費用已足夠抵消肺康復治療的相關費用。

通過上述研究可以發(fā)現(xiàn)術后肺康復治療對于心肺功能的恢復和呼吸困難等癥狀改善的作用，而規(guī)范的術后肺康復治療需要更有力的臨床試驗證據(jù)支持，目前已經(jīng)有相關的隨機臨床研究開展。肺癌運動訓練研究（LUNGEVITY）[22]是一項正在進行的隨機臨床試驗，目的是研究不同的運動訓練方式對于肺癌患者術后心肺功能的影響，以峰耗氧量（VO2peak）為評價指標，以期找到肺癌患者最佳的運動訓練方式并探討其機制。該臨床試驗計劃入組160例經(jīng)過根治性手術切除并且病理證實的I期-IIIa期肺癌患者，符合入組標準的患者被隨機分為4個治療組：①有氧運動組；②耐力訓練組；③有氧運動和耐力訓練組；④對照組（伸展運動）。各組運動訓練的目標是為期16周、每周3次、每次30 min-45 min的運動訓練，有氧運動強度在70%的最大耗氧量以上，耐力訓練強度為60%-80%的最大肌力。首要研究終點是VO2peak，次要終點包括患者報告結果（patient-reported outcomes,PROs）（如生活質(zhì)量、疲乏、抑郁等）和“氧級聯(lián)”相關器官的功能（如肺功能、心功能、骨骼肌功能等），運動訓練前后對所有研究終點進行評估。亞組研究包括個體對運動刺激的基因研究、運動依賴的理論決定因素、運動-PRO的心理調(diào)節(jié)因素、運動導致的基因表達變化。

4 肺康復治療對肺癌非手術患者的作用

絕大部分肺癌患者確診時往往已到晚期，加上部分因身體情況而不能手術的患者，其治療手段主要是放化療和靶向治療。肺癌患者通常由于腫瘤本身會有乏力和呼吸困難等癥狀，加上各種治療措施，特別是放化療的副作用，嚴重影響了肺癌患者的生活質(zhì)量。對這些患者進行肺康復治療，可以減輕疲乏、呼吸困難等癥狀，并緩解放化療的副作用[10,23]。Temel[24]入組了25例晚期肺癌患者進行8周的耐力和力量訓練，肺康復訓練同時進行化療。結果顯示僅44%的患者完成了8周的訓練，而完成訓練的患者運動耐力增加，且疲乏等癥狀減輕。Glattki[25]研究了47例肺癌患者抗腫瘤治療之后進行綜合的肺康復治療對于肺功能和運動耐量的作用，其中包括18例晚期非手術患者。在治療前后檢測了入組的47例患者的肺功能、動脈血氣、6 min步行測試和呼吸困難程度。結果患者的1秒鐘用力呼氣容積（forced expiratory volume in first second, FEV1）[平均增加（110±240）mL；P=0.007]、用力肺活量[平均增加（130±290）mL；P=0.001]、6 min步行距離（平均增加41 m；P＜0.001）都有明顯提高。呼吸困難明顯改善，MMRC呼吸困難評分平均降低0.26±0.61（P=0.007）。該研究證實肺癌患者在接受了抗腫瘤綜合治療后進行肺康復治療，能夠改善肺功能和運動耐量，且改善效果與是否合并COPD及是否手術治療無關。

然而我們也看到，對非手術的晚期肺癌患者進行康復治療很有挑戰(zhàn)性，大部分患者身體狀況不允許進行肺康復治療，甚至無法進行心肺運動試驗檢查，而參與治療的患者過半未能堅持完成治療。對于這部分患者的肺康復治療，需要更加個體化的方案，其安全性和可行性還需要更多的臨床研究論證。

5 問題與展望

盡管肺康復治療在慢性肺阻塞性疾病治療中得到廣泛重視和應用，其提高患者運動耐力、減輕呼吸困難癥狀和改善生活質(zhì)量的療效也得到大量臨床資料的證實和認可。肺康復治療在肺癌中的應用還處于探索階段，但初步的臨床研究已顯示它能有效地改善肺癌患者的運動耐量和生活質(zhì)量、減少手術并發(fā)癥并增加手術機會，具有重要的應用前景。盡管在我們臨床工作中有一定應用，包括鼓勵患者進行吹氣球、咳嗽訓練以及術前進行爬樓梯等鍛煉，但是并未得到足夠重視和規(guī)范，國內(nèi)尚無相關臨床研究，國外也是近來來才開始有為數(shù)不多的小樣本臨床研究，主要是對運動訓練作用方面的觀察研究，缺乏對肺癌患者心肺功能損害機制的研究以及肺康復治療的機制研究。肺康復治療的方案多是參照COPD患者治療的方案，對于術前術后運動訓練的時間、強度和頻率等缺乏適合肺癌患者的規(guī)范。相信隨著越來越多臨床研究的開展，肺癌患者的肺康復治療將得到進一步的重視和規(guī)范，并將成為肺癌綜合治療的重要組成部分，以進一步提高肺癌的治療水平并改善肺癌患者的生活質(zhì)量。