導(dǎo)致體重增加藥物的研究進(jìn)展

林玉仙，萬小瑾，姜集苗，方 敏 ，王淑君

(1.浙江省溫州市第三人民醫(yī)院藥劑科，浙江 溫州 325000;2.浙江省瑞安市中醫(yī)院藥劑科，浙江 瑞安 325200;3.浙江省溫州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，浙江 溫州 325035)

體重增加是一些藥物治療中常見的不良反應(yīng)，如抗精神病藥物、抗抑郁藥物等。按世界衛(wèi)生組織規(guī)定，體重增加是指由各種原因所致的體重比原先基礎(chǔ)體重增加7%以上。體重增加5%～9%者為輕度肥胖，10% ～19%者為中度肥胖，≥20%者為重度肥胖[1]。肥胖不僅影響患者的外觀形象，而且嚴(yán)重影響其身心健康和日常生活，同時(shí)也會誘發(fā)心血管疾病，如高血壓、動脈粥樣硬化、腦梗死、高血脂、糖尿病等。因此，有必要對致體重增加的藥物予以重視。

1 引起體重增加的藥物

1.1 抗精神病藥物(APD)

抗精神病藥物可分為非經(jīng)典抗精神病藥物和經(jīng)典抗精神病藥物兩大類?，F(xiàn)在臨床使用的藥物除吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類外，還有一些苯二氮類抗精神藥物和其他它新型結(jié)構(gòu)抗精神藥物。常見的經(jīng)典抗精神病藥物有氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、硫達(dá)利嗪、氟哌啶醇、替米哌隆、氯哌噻噸、氯普噻噸、氟哌噻噸等。常見的非經(jīng)典抗精神病藥物有利血生、舒必利、硫必利、奈莫必利、瑞莫必利、舒托必利、氯噻平、氯氮平、奧氮平、利司培酮、莫沙帕明等。臨床研究顯示，患者長期使用抗精神病藥物后，多數(shù)患者有明顯的體重增加，且非經(jīng)典比經(jīng)典抗精神病藥物更明顯?；颊叻?0周后，抗精神病藥物致體重增加作用由強(qiáng)到弱依次為氯氮平、奧氮平、甲硫噠嗪、氯丙嗪、利培酮、氟哌啶醇和氟奮乃靜[2]。

1.2 抗抑郁藥

三環(huán)類抗抑郁藥是治療抑郁癥的常用傳統(tǒng)藥物，代表藥物是丙咪嗪。丙咪嗪和阿米替林比其他抗抑郁藥更易產(chǎn)生體重增加的副作用。新型結(jié)構(gòu)的抗抑郁藥米氮平、文拉法辛、萘法唑酮在初期治療時(shí)，患者體重有減輕，但長期應(yīng)用后均可增加體重。臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者長期服用阿米替林后，體重超過7%的人數(shù)比服用其他抗抑郁藥者更多。Versiani等[3]在對297例重度抑郁癥患者進(jìn)行8周藥物治療的隨機(jī)、雙盲研究中發(fā)現(xiàn)，米氮平組患者平均體重增加 0.8 kg，而氟西汀組只增加 0.4 kg。

1.3 抗癲癇藥物

丙戊酸鹽、卡馬西平、加巴噴丁和氨己烯酸長期服用后，均能使體重指數(shù)升高，而拉莫三嗪的體重指數(shù)增加幅度較小。然而，抗癲癇藥中的托泰卻能減輕體重，且可抑制其他藥物的體重增加效應(yīng)[2]。

1.4 抗躁狂藥物

碳酸鋰是治療躁狂癥的常用藥物。當(dāng)血液中鋰濃度超過0.8 mmol/L時(shí)，體重增加率明顯提高。有1/3～2/3的服鋰患者體重增加，1/4出現(xiàn)肥胖，肥胖率是常人的2～3倍[4]。

1.5 降血糖藥物

偏瘦已不再是糖尿病患者的指征，目前肥胖的2型糖尿病患者越來越多。肖正華報(bào)道[5]，無論是英國的前瞻性糖尿病研究，還是最近完成的糖尿病進(jìn)展研究均證明，幾乎所有磺脲類特別是格列本脲(優(yōu)降糖)、噻唑烷二酮類及胰島素，均可導(dǎo)致體重的增加，其中格列本脲較為明顯。患者服用胰島素增效劑如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮等，也會出現(xiàn)體重偏重的現(xiàn)象。不同磺脲類藥物導(dǎo)致體重增加的程度也會有明顯的區(qū)別，況且，只有糖代謝基本得到控制時(shí)，才有可能使能量積累、體重增加。

1.6 其他藥物

多年來，很多臨床用藥顯示，類固醇、抗腫瘤藥、降血壓藥和一些治療偏頭痛藥物都可引起體重增加。糖皮質(zhì)激素屬于類固醇的一種，服用過多的糖皮質(zhì)激素會誘導(dǎo)向心性肥胖。青少年女性若長期服用長效甲孕酮和口服避孕藥都會使體重增加。由此可見，類固醇藥物存在著致體重增加的潛在因素。嚴(yán)重肥胖患者在使用該類藥物時(shí)應(yīng)該慎重考慮。

2 致體重增加藥物的作用機(jī)制

2.1 抗精神病藥物

2.1.1 神經(jīng)遞質(zhì)

患者體重增加與體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)。體內(nèi)的5－羥色胺(5－HT)、去甲腎上腺素(NE)、兒茶酚胺、組織胺受體、乙酰膽堿受體等遞質(zhì)含量水平直接影響患者的體重。Kroeze等[6]對17種經(jīng)典、非經(jīng)典抗精神病藥物與12種神經(jīng)遞質(zhì)受體的親和力研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，H1，α －1A，5－HT2C，5－HT6受體與經(jīng)典、非經(jīng)典抗精神病藥物的親和力均與體重增加明顯相關(guān)，尤其是與H1受體呈正相關(guān)。目前很多臨床研究者普遍認(rèn)為，體重增加可能是藥物通過激動或拮抗相應(yīng)受體引起，還可能與腦內(nèi)的阿片系統(tǒng)和某些肽類物質(zhì)有關(guān)。像激動5－HT1A和α2腎上腺素受體、多巴胺受體，拮抗5－HT2A和5－HT2C、組織胺H1、α1腎上腺素、乙酰膽堿M1受體會引起體重增加。阻斷5－HT2C受體，患者飽脹感減退，隨即食欲增加。阻斷H1受體，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜和貪吃食物。阻斷D2受體，會使患者活動相對減少，從而降低能量的消耗，使體內(nèi)能量蓄積增加。阻斷腎上腺素受體，能抑制脂肪生物代謝轉(zhuǎn)化，使體內(nèi)脂肪量堆積。阻斷乙酰膽堿受體，會引起口渴，增加飲用高熱量飲料的幾率，從而導(dǎo)致體重增加。5－HT2受體親和力高是非經(jīng)典抗精神病藥物的重要特征。精神失常者常服用的氯氮平是低效價(jià)藥，其對5－HT受體親和力比D2受體大20倍[7]。5－HT1A受體性能與抗多巴胺D2受體強(qiáng)度相似，故在所有抗精神病藥中體重增加最顯著[8]。低效價(jià)抗精神病藥物阻斷D2，H1，5 － HT2C，Ach 受體，而高效價(jià)抗精神病藥只阻斷 D2受體，故低效價(jià)藥物比高效價(jià)藥物更易使體重增加;不典型抗精神病藥物阻斷5－HT2C受體的作用比典型抗精神病藥物明顯，故前者比后者更易使體重增加[9]。

2.1.2 神經(jīng)內(nèi)分泌

大腦中的下丘腦是控制人體進(jìn)食的關(guān)鍵部位，該部位中的內(nèi)源性胺類物質(zhì)能降低食欲。組胺抑制藥可激發(fā)食欲，增加體重，引起肥胖。而下丘腦－垂體－腎上腺軸被激活后，皮質(zhì)醇產(chǎn)生增多，可以促進(jìn)脂肪形成，導(dǎo)致肥胖[10]。長期接受較高劑量抗精神病藥物治療后，體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素水平顯著提高。如氯丙嗪不僅增加抗利尿激素水平而引起水鈉潴留，還可抑制糖源性胰腺β細(xì)胞釋放胰島素而引起胰島素敏感性增高，繼而促進(jìn)機(jī)體合成代謝，體重逐漸增加。

2.2 抗抑郁藥

抗抑郁藥致體重增加的機(jī)制與抗精神病藥物基本相似，主要有鎮(zhèn)靜作用和影響神經(jīng)受體兩方面。過度的鎮(zhèn)靜作用直接會導(dǎo)致睡眠時(shí)間延長，減少活動時(shí)間，抑制能量代謝，使患者體內(nèi)過多的能量轉(zhuǎn)化為脂肪;而神經(jīng)受體的影響主要有拮抗和激動兩種，受體受影響后神經(jīng)遞質(zhì)將會失衡釋放，最后導(dǎo)致體重加重。三環(huán)類抗抑郁藥如丙咪嗪能阻斷H1和Ach受體、激動5－HT1A和阿片受體，故能增加體重，其中拮抗乙酰膽堿能作用最強(qiáng)的藥物是阿米替林，故在三環(huán)類藥物中該藥增加體重最明顯。

2.3 抗癲癇藥物

一方面，抗癲癇藥物具有鎮(zhèn)靜作用，這會使患者睡眠時(shí)間增加，活動相對減少;另一方面，其可通過影響神經(jīng)遞質(zhì)引起患者食欲增加。研究發(fā)現(xiàn)，抗癲癇藥物引起的肥胖與腫瘤壞死因子(TNF)系統(tǒng)有關(guān)。Pylvanen等[11]報(bào)道，丙戊酸鈉相關(guān)性肥胖的發(fā)生與腫瘤壞死因子受體相關(guān)。丙戊酸鈉也曾被認(rèn)為是通過抑制轉(zhuǎn)氨酶對γ－氨基丁酸(GABA)的降解而增加GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度來發(fā)揮作用的。因此有部分學(xué)者曾提出疑問，丙戊酸鈉是否通過增加突觸中GABA的濃度而使體重增加，但目前還未得到證實(shí)?？R西平治療4周后身體質(zhì)量指數(shù)增加，血漿腫瘤壞死因子－α、腫瘤壞死因子受體水平升高[12]。由此可見，腫瘤壞死因子受體系統(tǒng)可能對藥物相關(guān)性肥胖早期有明顯指示。

2.4 抗躁狂藥物

躁狂患者長時(shí)間服藥后，體重明顯增加的機(jī)制與血液鋰濃度有關(guān)。文獻(xiàn)[13]曾指出鋰劑增加體重的機(jī)制。首先，鋰能損傷腎小管內(nèi)一種環(huán)狀核苷酸的生成，導(dǎo)致多尿和口渴?？诳蕰r(shí)，患者可能因?yàn)槎囡嫸黾幽芰繑z入，從而導(dǎo)致體重增加。其次，鋰與許多影響食物攝取和能量消耗的單胺和肽神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)，它可阻斷腦內(nèi)多巴胺受體，從而攝食增加。鋰劑還可增加下丘腦去甲腎上腺素能受體活性，刺激腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素。

2.5 降血糖藥物

單純胰島素長期治療12周后，治療組體重由(61.7±8.19)kg增加(66.2±1.13)kg，差異非常顯著[14]。胰島素的作用主要是促進(jìn)葡萄糖攝取以及肌肉和肝臟的糖原合成，并增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，可引起脂肪和蛋白質(zhì)在肌肉、肝臟、脂肪組織的沉積，從而導(dǎo)致體重增加。胰島素促泌劑磺脲類降糖藥，如優(yōu)降糖、瑞易寧、達(dá)美康、亞莫利以及非磺脲類降糖藥瑞格列奈、那格列奈都是通過促進(jìn)患者自身胰島β細(xì)胞釋放胰島素來降低血糖。因此，內(nèi)源性胰島素增多，可促進(jìn)機(jī)體的各種合成代謝。隨著療程的延長，當(dāng)糖代謝基本得到控制時(shí)，能量會積累，體重逐漸出現(xiàn)進(jìn)行性增加。除此之外，服藥后體內(nèi)產(chǎn)生較多的胰島素，會使患者出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，患者會有意無意間進(jìn)食較多的食物，也會導(dǎo)致體重增加。

2.6 其他藥物

預(yù)防偏頭痛藥物中的苯噻啶已經(jīng)使用多年。國外臨床治療研究顯示[15]，用苯噻啶8周后，53%的患者體重增加不低于2 kg。苯噻啶能選擇性地阻滯5－HT受體，抑制H－組胺能受體和M－膽堿能受體的作用。苯噻啶可能由于微弱的抗組胺能和抗膽堿能活性才導(dǎo)致體重增加。氟桂利嗪和維拉帕米都屬于鈣通道阻滯劑，前者常用于預(yù)防偏頭痛，而后者常用于治療心律失常。早期臨床研究就已證實(shí)，氟桂利嗪可引起體重增加[16]，而維拉帕米是單純性鈣通道阻滯劑，與體重變化無關(guān)。因此，氟桂利嗪對體重的影響可能依賴于其他藥理活性，如阻滯多巴胺受體而非鈣通道的作用。醋酸甲地孕酮是一種具有促進(jìn)蛋白同化作用的孕激素。研究顯示[17]，甲地孕酮對非激素敏感性腫瘤治療后，不僅能改善食欲和增加體重，增加蛋白質(zhì)、熱量和鈉的攝入量，維持正氮平衡，還能降低化學(xué)治療藥物對骨髓和胃腸道的毒副作用。

3 應(yīng)對措施

3.1 心理疏導(dǎo)

針對患者服藥后擔(dān)心體重增加的心理，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)做好心理疏導(dǎo)和合理解釋工作。首先，告知患者體重增加會相對穩(wěn)定，平時(shí)多參與運(yùn)動、控制飲食等，體重就會下降;如果患者因過度擔(dān)心體重增加而放棄治療，那么疾病的康復(fù)時(shí)間將會推遲。因此，患者應(yīng)配合治療，一旦康復(fù)停藥后，體形也會漸漸恢復(fù)原態(tài)。

3.2 節(jié)制飲食，加強(qiáng)運(yùn)動

患者應(yīng)該控制攝入高熱量、高脂肪、高糖的食品，使機(jī)體攝入的總熱量低于或等于消耗量。住院期間，護(hù)理人員應(yīng)給患者科學(xué)合理的飲食指導(dǎo)。除此之外，還應(yīng)配合并長期堅(jiān)持有氧運(yùn)動，防止體重下降后又反彈。適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動不僅可以消耗能量，減輕體重，還可促進(jìn)患者身心健康。

3.3 盡量選用對體重影響小的藥物

在治療過程中，若醫(yī)生發(fā)現(xiàn)患者長期服用某種藥物使體重增加的現(xiàn)象特別突出，可試換一種對增加體重影響小的藥物。例如，氯氮平減量使用后可換用利培酮。

3.4 健康教育

當(dāng)患者出院或復(fù)診時(shí)，應(yīng)向患者本人及其家屬進(jìn)行健康教育，告知他們肥胖會導(dǎo)致很多疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病等，以此促使患者配合醫(yī)生治療，加強(qiáng)運(yùn)動，控制飲食，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，以降低肥胖和疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。

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