抗結(jié)核試驗(yàn)用藥過程中的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題

李艷紅，李燕申

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，北京 101149

醫(yī)學(xué)倫理學(xué)是隨著生命倫理難題的出現(xiàn)孕育而生的[1]。它適應(yīng)了解決生命倫理難題的需要，適應(yīng)了保證醫(yī)患利益的需要，適應(yīng)了醫(yī)院文化型管理的需要，適應(yīng)了醫(yī)德醫(yī)風(fēng)建設(shè)和醫(yī)院形象、醫(yī)務(wù)人員形象改善、重塑的需要，擔(dān)起了道德建設(shè)的時(shí)代重任。

1 結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病有“上升”的流行趨勢(shì)[2]

結(jié)核病又稱為“癆病”和“白色瘟疫”，是由結(jié)核桿菌感染的一種古老的傳染病，有人類就有結(jié)核病。在歷史上，它曾是危害人類的主要?dú)⑹郑捎跊]有有效的治療藥物，一直流行于全球。20世紀(jì)50年代以來，由于不斷發(fā)現(xiàn)了有效的抗結(jié)核藥物，使流行得到了一定程度的控制。但是，近年來由于不少國(guó)家對(duì)結(jié)核病的忽視，使此病流行下降趨勢(shì)變得緩慢，甚至有的國(guó)家和地區(qū)還有所回升。所以，世界衛(wèi)生組織于1993年宣布“全球結(jié)核病緊急狀態(tài)”，確定每年3月24日為“世界防治結(jié)核病日”。

我國(guó)是世界上22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，我國(guó)三分之一左右人口已感染了結(jié)核桿菌，受感染人數(shù)超過4億。我國(guó)現(xiàn)有肺結(jié)核病患者約500萬，主要集中在25歲及以上人群；其中涂陽(yáng)（痰檢驗(yàn)涂片為陽(yáng)性）肺結(jié)核病患者150萬；每年約有13萬例死于結(jié)核病[3]，死亡平均年齡為55.2歲。據(jù)研究，受結(jié)核桿菌感染的人群中，10%的人會(huì)發(fā)展為結(jié)核病。如果不采取有效的控制措施，在未來的十年，我國(guó)可能有近5 000萬的感染者發(fā)生結(jié)核病。

2010年3月24 日是第15個(gè)世界防治結(jié)核病日，我國(guó)的宣傳主題是：“遏制結(jié)核，健康和諧”。據(jù)介紹，目前我國(guó)結(jié)核病疫情上升勢(shì)頭雖已得到有效控制，但仍面臨著流動(dòng)人口結(jié)核病、耐多藥結(jié)核病和結(jié)核菌/艾滋病毒雙重感染防治工作的重大挑戰(zhàn)，疫情形勢(shì)十分嚴(yán)峻。為此，國(guó)家衛(wèi)生部提出了“以促進(jìn)各項(xiàng)防治措施的落實(shí)，加強(qiáng)結(jié)核病防治，強(qiáng)化地方各級(jí)政府對(duì)結(jié)核病防治工作承諾”的要求。

2 醫(yī)院抗結(jié)核試驗(yàn)用藥的現(xiàn)狀

從1983年開始，我院作為國(guó)家級(jí)藥物臨床試驗(yàn)基地，一直開展以治療結(jié)核和腫瘤為主的新藥平臺(tái)建設(shè)。自1965年利福平問世后，40余年來幾乎沒有新的結(jié)構(gòu)的抗結(jié)核藥物問世，由于治療不規(guī)范、不徹底等多種原因，目前，導(dǎo)致耐藥乃至耐多藥結(jié)核病廣泛流行的趨勢(shì)，未得到有效控制。

自2009年3月起，我院結(jié)核內(nèi)科參加了由日本研發(fā)、美國(guó)支持臨床、第三家評(píng)判、全球試驗(yàn)用藥、世衛(wèi)組織牽頭的研發(fā)工作，對(duì)治療結(jié)核病、特別是治療耐多藥結(jié)核病的最新藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)觀察。

受試者的選擇是慎重的，要根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，遴選適應(yīng)證的試驗(yàn)用藥患者，加入試驗(yàn)組。試驗(yàn)的方式是客觀的，采取的是“雙盲”、“雙模擬”的方法，使受試患者“公平地吃藥”。試驗(yàn)用藥的程序是嚴(yán)格的，知情選擇、知情同意、療程告知等環(huán)節(jié)均履行并留有紙質(zhì)文檔。參加臨床藥物試驗(yàn)的醫(yī)師均為多年從事臨床結(jié)核病防治、經(jīng)驗(yàn)豐富的各級(jí)醫(yī)師。

3 在試驗(yàn)用藥過程中存在的倫理學(xué)問題

3.1 結(jié)核病對(duì)患者的影響

抗結(jié)核試驗(yàn)用藥的對(duì)象和人群，屬于非正常狀態(tài)的人群，與其他常用藥物的試驗(yàn)對(duì)象差異性很大。表現(xiàn)在：一是他們所患的疾病是呼吸道傳染病，患病后對(duì)自己病情進(jìn)行隱瞞，害怕社會(huì)對(duì)自己的歧視，承受著巨大的心理壓力，心理很脆弱，經(jīng)常處于焦慮狀態(tài)。二是結(jié)核病的病程長(zhǎng)，最短病程為3個(gè)月，有的患者病程要達(dá)到1年，甚至10余年，試驗(yàn)用藥的使用和觀察時(shí)間比其他用藥明顯偏長(zhǎng)。三是結(jié)核病用藥的不良反應(yīng)大，對(duì)肝臟、腎臟、視力、聽力和神經(jīng)系統(tǒng)都有不同程度的藥物副反應(yīng)和毒性反應(yīng)，毒副反應(yīng)大，有的甚至是不可逆的。四是試驗(yàn)用藥的首要原則是患者自愿的原則，結(jié)核病患者，尤其是病程長(zhǎng)的患者，家庭經(jīng)濟(jì)狀況往往很差，完全免費(fèi)的試驗(yàn)藥物是吸引患者加入試驗(yàn)的主要因素，也是吸引患者愿意接受試驗(yàn)用藥的最主要因素。五是許多患者經(jīng)過多年治療不能獲得滿意效果，研究藥物為他們治愈結(jié)核病帶來了新的希望，往往不顧自身?xiàng)l件，迫切要求加入試驗(yàn)。所以，針對(duì)耐藥結(jié)核病這樣特殊患病群體，保證試驗(yàn)用藥的安全性和受試者的權(quán)益性是首要的問題。

3.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)欠規(guī)范

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的《藥品試驗(yàn)質(zhì)量治理規(guī)范》對(duì)臨床受試者的管理規(guī)定雖然有針對(duì)性，但仍然可操作性不強(qiáng)，容易導(dǎo)致臨床研究設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案忽略一些保障受試者安全和權(quán)益的重要環(huán)節(jié)。例如，沒有對(duì)知情同意書的內(nèi)容加以具體規(guī)定，各試驗(yàn)單位的知情同意書自行制定，隨意性大。知情同意書作為一個(gè)最基本的保護(hù)受試者權(quán)益的具有法律效力的文本，如果不規(guī)范，不就試驗(yàn)過程中與受試者有關(guān)的細(xì)節(jié)做出明確規(guī)定，便無法準(zhǔn)確地維護(hù)受試者的權(quán)利。所以，試驗(yàn)單位在文件制定上應(yīng)盡量彌補(bǔ)法律制定不到位的縫隙。

3.3 醫(yī)師藥學(xué)知識(shí)缺乏

藥學(xué)知識(shí)“更新”大大加快[4]，使不少臨床醫(yī)生難以適應(yīng)。一些臨床醫(yī)生缺乏對(duì)新藥知識(shí)的了解，忽視一些藥物的分子結(jié)構(gòu)改變和配伍禁忌，對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)知識(shí)更是了解不夠，缺乏與患者的溝通和解釋，為實(shí)驗(yàn)用藥過程中醫(yī)患矛盾和糾紛的產(chǎn)生埋下禍患。

3.4 倫理委員會(huì)職責(zé)履行不充分

倫理委員會(huì)的職責(zé)為審查臨床試驗(yàn)方案及其附件是否符合社會(huì)道德，并為之提供公眾保障，確保受試者的健康安全和權(quán)益受到保護(hù)。倫理委員會(huì)成員在審查中要盡職盡責(zé)，不受臨床實(shí)驗(yàn)組織和研究者的影響，才能做出公平、公正的審查意見。但在實(shí)際審查過程中，審查結(jié)果容易受一些人為因素的影響，最終的結(jié)果是，倫理審查僅僅從醫(yī)院這一角度考慮，關(guān)注的只是被審查的項(xiàng)目是否會(huì)造成醫(yī)療糾紛，而沒有從醫(yī)療試驗(yàn)的受試者權(quán)利和研究的目的來考慮，忽視了受試者、廣大人民群眾健康及一些社會(huì)問題。

4 抗結(jié)核藥物臨床試驗(yàn)過程中的倫理對(duì)策

4.1 患者利益最大化原則

臨床試驗(yàn)用藥的選擇要以藥物適合個(gè)體，在患者體內(nèi)發(fā)揮最大的效果，而又沒有產(chǎn)生藥品不良反應(yīng)和藥源性疾病為基本前提。針對(duì)結(jié)核病患者其身體疾病和心理壓力的復(fù)雜性，在選擇受試者的過程中，要堅(jiān)持患者利益最大化的原則。在試驗(yàn)用藥前期，研究者、申辦者要明確抗結(jié)核病藥物受試者的權(quán)利。首先，要保證受試者的自愿參與權(quán)，不得強(qiáng)迫受試者違反其意愿參與試驗(yàn)，并保證受試者可以隨時(shí)退出試驗(yàn)；其次要保證受試者的知悉權(quán)即知情同意權(quán)；再次是保護(hù)受試者的隱私權(quán)，研究者要恪守醫(yī)護(hù)人員的良好職業(yè)道德，保證受試者資料不外露；最后是保證患者的救治權(quán)，在試驗(yàn)過程中患者有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，如不及時(shí)救治就會(huì)嚴(yán)重傷害到受試者的生命健康，在這種情況下，研究者要全力以赴、不計(jì)代價(jià)搶救受試者，并在造成傷害時(shí)給予適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)補(bǔ)償。這不僅是使受試者克服產(chǎn)生的生理和心理傷害，也是為了保證試驗(yàn)順利進(jìn)行。

4.2 患者知情同意的原則

知情同意是整個(gè)受試過程中最基本的權(quán)利，應(yīng)是醫(yī)院倫理委員會(huì)進(jìn)行倫理審查的重點(diǎn)內(nèi)容。雖然法律上對(duì)知情同意書沒有規(guī)范文本，但它作為試驗(yàn)用藥過程的唯一法律文件，對(duì)醫(yī)患雙方的權(quán)利和義務(wù)都應(yīng)做出詳盡的規(guī)定。知情同意書也是受試者本著自愿原則、參與用藥的具體體現(xiàn)。但在簽署知情同意書問題上，存在著這樣或那樣的問題。一是過于夸大試驗(yàn)用藥的療效，而對(duì)其毒副反應(yīng)避重就輕，對(duì)用藥風(fēng)險(xiǎn)輕描淡寫。例如：有的結(jié)核類用藥可能出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)，藥物熱、藥疹等，嚴(yán)重時(shí)可以出現(xiàn)過敏性休克；有的藥物毒性反應(yīng)還比較嚴(yán)重，對(duì)聽力、前庭功能和腎臟、肝臟等都有毒性，個(gè)別藥物能夠引起視力障礙，在大劑量間歇用藥時(shí)可以出現(xiàn)流感綜合征、紫癜、腹痛和哮喘等毒副反應(yīng)。二是試驗(yàn)過程不具體。未被告知檢查的頻度或總量，訪視的次數(shù)等；對(duì)于受試者“無需任何理由可隨時(shí)退出試驗(yàn)”的規(guī)定交待不清；對(duì)受試者的補(bǔ)償?shù)葪l款給予回避。為此，在試驗(yàn)者和受試者醫(yī)療信息不對(duì)等的情況下，知情同意書作為法律文本，應(yīng)更加清楚、明確地規(guī)定，受試者會(huì)受到怎樣的傷害和受到傷害后如何補(bǔ)償?shù)葐栴}。在試驗(yàn)過程中要貫穿“關(guān)心患者第一、發(fā)展醫(yī)學(xué)知識(shí)第二”的思想和原則，不違背醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)用藥服務(wù)于大眾健康的根本目的。

4.3 醫(yī)生對(duì)患者健康關(guān)心原則

醫(yī)生作為試驗(yàn)者，在熟悉本專業(yè)藥物和常用藥物的同時(shí)，要多熟悉相關(guān)疾病藥物知識(shí)，尤其要掌握試驗(yàn)用藥的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)知識(shí)，更新治療的理念。醫(yī)生要在治療過程中承擔(dān)對(duì)患者解釋和說明的責(zé)任，具備與患者保持良好的溝通能力。如何用藥、藥物的不良反應(yīng)表現(xiàn)是什么樣、藥物使用效果等，這些都是進(jìn)入試驗(yàn)過程中患者咨詢最多的一些問題，而對(duì)這些問題醫(yī)生回答不清楚，就會(huì)使患者喪失對(duì)試驗(yàn)用藥的信任，而有的醫(yī)生雖然熟悉這方面的知識(shí)結(jié)構(gòu)，卻不愿多做解釋工作，也勢(shì)必影響醫(yī)患關(guān)系和醫(yī)療質(zhì)量，致使有的患者中途停藥，半途而廢。在醫(yī)藥事業(yè)突飛猛進(jìn)的今天，每一名醫(yī)務(wù)工作者要不斷充實(shí)和更新知識(shí)，主動(dòng)向患者傳授正確的用藥知識(shí)。在醫(yī)療過程中，醫(yī)生有告知的義務(wù)；醫(yī)生在臨床試驗(yàn)用藥觀察過程中，多做一些有關(guān)藥物知識(shí)、藥物服用的告知，耐心細(xì)致地解釋，不僅能融洽醫(yī)患關(guān)系，也有利于發(fā)揮藥物治病的功效，這不僅是醫(yī)學(xué)倫理學(xué)對(duì)醫(yī)生的一項(xiàng)具體要求，也充分體現(xiàn)了醫(yī)生對(duì)患者的關(guān)心。

4.4 倫理委員會(huì)的職守原則

醫(yī)院的倫理委員會(huì)主要依據(jù)人體生物醫(yī)學(xué)研究的倫理科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，按照公正對(duì)待、尊重人格、事實(shí)求是、受試者最大限度收益和盡可能避免傷害的原則，對(duì)臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行獨(dú)立、稱職和及時(shí)審查。倫理委員會(huì)委員的組成要合理，避免主要人員是藥物試驗(yàn)基地的專業(yè)人員，主任避免由院長(zhǎng)或科主任擔(dān)任，因?yàn)橥粚彶榈捻?xiàng)目就是由委員會(huì)成員領(lǐng)銜或骨干參與的課題。為此，倫理委員會(huì)進(jìn)行會(huì)議倫理審查時(shí)，主任委員要注意把握兩個(gè)環(huán)節(jié)：①“參會(huì)人數(shù)要符合法定（SOP）規(guī)定”——即到會(huì)委員需占委員會(huì)組成人數(shù)的三分之二以上方可開會(huì)；②“有利益沖突的委員出席會(huì)議時(shí)，其在相關(guān)項(xiàng)目倫理審查評(píng)審表決時(shí)要回避”——《赫爾辛基宣言》中要求：審查要獨(dú)立于（所審查項(xiàng)目）研究者、申辦者，并避免任何不適當(dāng)?shù)挠绊?。即與此次倫理審查項(xiàng)目有利益沖突的評(píng)審委員請(qǐng)首先聲明，最終投票表決時(shí)要予以回避。以保證試驗(yàn)用藥項(xiàng)目的倫理審查，嚴(yán)格從維護(hù)受試者的權(quán)益出發(fā)，抱有高度負(fù)責(zé)任的精神、堅(jiān)持原則、審慎分析、嚴(yán)格程序、講求實(shí)效。在會(huì)議審查中發(fā)現(xiàn)有不符合倫理原則的地方，應(yīng)對(duì)當(dāng)事人進(jìn)行質(zhì)詢，并責(zé)成修改。倫理委員會(huì)工作應(yīng)是獨(dú)立的不受研究者、申辦者等方面的影響，通過有效的判定、分析、評(píng)價(jià)、指導(dǎo)和監(jiān)督，達(dá)到維護(hù)受試者尊嚴(yán)的目的。總之，醫(yī)院倫理委員會(huì)職守原則的根本所在是：倫理委員會(huì)要對(duì)受試人的利益負(fù)責(zé)，除了對(duì)項(xiàng)目科學(xué)審查外，還要加強(qiáng)對(duì)項(xiàng)目及研究者的倫理指導(dǎo)。

[1]張鴻鑄.推進(jìn)中國(guó)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)前進(jìn)的路徑[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)倫理學(xué),2006,19(4)：119-120.

[2]端木宏謹(jǐn).掌握結(jié)核病流行趨勢(shì)指導(dǎo)結(jié)核病防治工作[J].結(jié)核病健康教育,2001,10(2)：16-17.

[3]杜娟.嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病的流行現(xiàn)狀、防控難點(diǎn)及對(duì)策[J].醫(yī)學(xué)研究.2010,39(8)：17-21.

[4]黃麗英.安全有效用藥的倫理思考[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2003,24(3)：46-49.