肥厚型心肌病基因突變的臨床意義

張詠梅，董林波

1.山東省肥城市人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東 肥城 271600；2.山東省肥城市中醫(yī)院，山東 肥城 271600

自Jarcho等首次報道了心臟肌球蛋白重鏈基因（MYH7基因）錯義突變可導致肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）之后，相繼有13個致病基因和900多個突變被發(fā)現(xiàn)。目前，HCM通常被認為是一種由編碼與肌小節(jié)有關(guān)的基因突變和其他一些修飾基因的突變引起的常染色體顯性遺傳病[1]。研究表明，肥厚型心肌病的表型并不完全取決于致病的突變基因，但突變類型與臨床預后緊密相關(guān)。本文主要就HCM基因突變與臨床意義做一綜述。

1 HCM以及病理學改變

HCM的主要特征是左心室或右心室心肌肥厚，一般是非對稱性肥厚，累及室間隔，導致左心室血液充盈受阻，舒張期的順應性下降。以下從病理學角度介紹：

1.1 肉眼觀

心肌質(zhì)塊明顯增加而心腔狹小。左室比右室受累程度更甚，其特征性表現(xiàn)是在左室不同區(qū)域，心肌肥厚的量有顯而易見的不均一性[2]。

1.2 組織學改變

心肌肥厚主要是心肌細胞肥厚引起，而非心肌細胞數(shù)目增多。HCM表現(xiàn)為心肌肥厚和肌束排列明顯紊亂，細胞與細胞間的排列異常紊亂，纖維化明顯，排列紊亂的細胞灶常散布在已經(jīng)肥大的心肌細胞群之間[2]。

2 HCM常見的基因突變

目前HCM通常被認為是一種基因突變所導致的常染色體顯性遺傳疾病。最近研究發(fā)現(xiàn)主要定位在β肌球蛋白重鏈基因、肌球蛋白結(jié)合蛋白C基因、心臟肌鈣蛋白T基因等13個心臟肌節(jié)蛋白基因以及相關(guān)的線粒體基因與修飾基因，超過900種不同的基因突變類型與HCM發(fā)生發(fā)展以及臨床表型有關(guān)。

2.1 肌節(jié)蛋白基因

肌小節(jié)由粗肌絲與細肌絲構(gòu)成，編碼二者蛋白質(zhì)的基因突變均可引起 HCM。主要包括：①β2肌球蛋白重鏈基因（MYH7基因）：該基因編碼的β肌球蛋白重鏈（β-MyHC）高度保守，是肌節(jié)粗肌絲的重要組成部分。MYH7突變，多為錯位突變，引起的HCM占35%～50%[3]。鄒玉寶等[4]研究了86例中國人HCM患者發(fā)現(xiàn)，β2MYH基因Ala26Val突變是中國人肥厚型心肌病的熱點突變。②肌球蛋白結(jié)合蛋白C基因（MYBPC3基因）：該基因編碼心臟特異性肌球蛋白結(jié)合蛋白，是脊椎動物橫紋肌粗肌絲的重要組成部分。MYBPC3基因突變引起的HCM占20%～25%[5]。③心肌肌鈣蛋白T基因（TnT基因）：該基因編碼的心臟肌鈣蛋白T（TnT）是一種重要的調(diào)節(jié)蛋白，與肌鈣蛋白I3（TnI3）和肌鈣蛋白C（TnC）形成復合體，該復合體與原肌球蛋白（TPM1）是鈣離子依賴的肌肉收縮過程所必須的。該基因突變（包括錯義突變和缺失突變）引起的HCM 約占20%[5]。

此外，其他與HCM相關(guān)的肌節(jié)蛋白基因還包括肌鈣蛋白I3基因（TnI3）、α-原肌球蛋白基因（TPM1）、肌球輕鏈蛋白基因（MYL2、MYL3），這些基因突變引起的HCM所占比例相對較小[3]。

2.2 相關(guān)的修飾基因

修飾基因是指除了致病基因外，影響患病個體表型表達的遺傳因素，通常指患者的基因背景。目前關(guān)于HCM修飾基因及其作用還沒有系統(tǒng)的研究，僅僅局限于簡單的多態(tài)性，即探索功能性單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNPs）和HCM發(fā)病過程及表型的嚴重性之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶（ACE-1）至少有13個SNPs。此外，其他與HCM相關(guān)的修飾基因包括：內(nèi)皮素-1（END-1）、肌球蛋白結(jié)合蛋白（MYBPC3C）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、血管緊張素Ⅱ-1型受體（AT1R）和醛固酮合成酶基因（CYP11B2）等。

3 基因突變與臨床意義

3.1 肌節(jié)蛋白基因突變與臨床意義

3.1.1 不同基因突變所致HCM的嚴重程度及預后明顯不同肌小節(jié)病與非肌小節(jié)病相比，攜帶肌小節(jié)基因突變的患者心律失常和心源性猝死（SCD）的風險較大。而即使是肌小節(jié)基因突變，即MYH7突變與MYBPC3突變相比，MYH7突變首次發(fā)病年齡較早，疾病外顯率高，心肌肥厚程度重，SCD發(fā)病率高；而MYBPC3突變首次發(fā)病年齡較大，且無嚴重臨床癥狀；TnT2突變與二者相比，心肌肥厚并不顯著，但其猝死率是最高的。

3.1.2 具有相同的致病基因但突變位點不同的HCM患者，其臨床表型也存在明顯差異 在MYH7錯義突變中，在403位點（Arg403Gln）和719位點（Arg719Trp）的精氨酸被谷氨酸替代，導致猝死的幾率更高，或心力衰竭到達需要心臟移植的嚴重程度；有些位點突變則為良性突變，如R403Q、R719W，其患者臨床癥狀明顯較輕，猝死率也較低。

3.1.3 具有相同的致病基因且突變位點也相同的HCM患者，其臨床表型仍可有顯著差異 有研究發(fā)現(xiàn)，同為TnT基因Arg278Cys錯義突變的6位患者，彼此之間臨床嚴重程度和預后明顯卻明顯不同[6]。同為Arg719Gln突變，一家族患者病情程度重、發(fā)病早、預后差外顯率高，猝死率較高；而在另一家族中發(fā)現(xiàn)其患者皆無暈厥史，無猝死及猝死危險因素發(fā)生[7-8]。攜帶相同致病性突變的HCM患者往往具有不同的表型，核基因背景的不同可能是導致這一現(xiàn)象的重要原因。HCM的表型具有臨床異質(zhì)性與突變位置、種族、遺傳素質(zhì)及環(huán)境等多因素有關(guān)。

3.2 修飾基因突變與臨床意義

HCM的臨床表型不僅決定于致病基因，而且與修飾基因和環(huán)境因素有關(guān)。修飾基因不足以引起HCM，也不是導致HCM的必需基因，但它們影響著疾病的嚴重程度。宋艷瑞等[1]研究結(jié)果表明ACE-1突變與HCM中左心室肥厚的嚴重性相關(guān)，且這種相關(guān)性在不同致病基因引起的HCM中具有顯著差異。Lim等[9]用氯沙坦處理cTnT-Q92轉(zhuǎn)基因小鼠以阻斷血管緊張素Ⅱ，發(fā)現(xiàn)氯沙坦可以逆轉(zhuǎn)間質(zhì)性纖維化，從而逆轉(zhuǎn)HCM的表型，這為臨床上HCM的藥物治療提供了新思路。

3.3 家族型與散發(fā)型的基因突變與臨床意義

一項針對家族型肥厚型心肌病（FHCM）惡性突變的研究表明：不同家族系的發(fā)病嚴重程度以及猝死發(fā)生率等都極為不同。有研究發(fā)現(xiàn)，2個具有MYH7-I263T突變的獨立家族，盡管具有相同的基因型，但A家庭（20個成員）與B家庭（18個成員）相比左室厚度增加；B家庭與A家庭相比疾病外顯率減少，心臟性猝死傾向增加[10]。

散發(fā)性肥厚型心肌?。⊿HCM）是指其父母無基因異常而發(fā)生HCM的個體。新生基因突變所致的SHCM患者有50%的可能性將HCM遺傳給下一代個體。潘國忠等[11]發(fā)現(xiàn)MYH7和MYBPC3可能為我國FHCM的主要致病基因之一，而我國SHCM患者MYH7和MYBPC3基因突變率低。這些研究結(jié)果說明SHCM與FHCM有相同的致病基因，但是發(fā)病頻率卻有著明顯的不同。

4 小結(jié)

越多的致病基因突變的發(fā)現(xiàn)，HCM的分子遺傳學機制將得到進一步闡明。雖然目前HCM的基因型不能明確分為良性或惡性突變，但其檢測仍對疾病的預后有很大的幫助。通過對心肌肥厚患者的基因檢測區(qū)分肌小節(jié)病與非肌小節(jié)病，可以判斷預后。通過分析HCM先證者疾病相關(guān)的基因突變，可以作為系統(tǒng)地從遺傳上評估無臨床癥狀的后代、親屬的遺傳生物學標志，預測患病可能性。因此，廣泛深入地開展HCM基因突變研究的同時，探討其基因突變與臨床意義之間的關(guān)系對HCM的治療方案具有更為肯定的指導作用。

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