大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其臨床應(yīng)用進(jìn)展

陳柳歡

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其臨床應(yīng)用進(jìn)展

陳柳歡

目的綜述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其臨床應(yīng)用進(jìn)展。方法查閱文獻(xiàn)資料,從大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機(jī)制及耐藥性、不良反應(yīng)、臨床應(yīng)用進(jìn)展概括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其臨床應(yīng)用進(jìn)展。結(jié)果大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有抗茵作用以外的藥理作用及臨床新用途。結(jié)論第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗茵譜擴(kuò)大,半衰期延長(zhǎng),不良反應(yīng)少。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素;臨床應(yīng)用進(jìn)展

上世紀(jì)五十年代初紅霉素A(erythromyeinA)即已應(yīng)用于臨床,七十年代后期研究發(fā)現(xiàn),紅霉素及其衍生物不僅對(duì)某些日益流行的致病源如支原體、衣原體、軍團(tuán)茵、彎曲桿菌有效,而且對(duì)一些刺手的新致病原如弓形休、分枝桿菌,包柔螺旋體也有活性,因此,對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)改造研究又再度受到重視且日趨活躍,從而促進(jìn)了新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的發(fā)展。

針對(duì)紅霉素 A酸性失活的化學(xué)修飾,產(chǎn)生了第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素。與紅霉素相比,第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌譜有所擴(kuò)大、抗菌活性增強(qiáng)?？诜蘸?體內(nèi)分布廣,組織濃度高,半衰期長(zhǎng),不良反應(yīng)少,因而獲得了廣泛的臨床應(yīng)用。但由于其主要局限于藥物動(dòng)力學(xué)性能上的改善,其對(duì)耐藥菌的抗菌活性弱并有交叉耐藥性。近十年來(lái)對(duì)紅霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)改造的研究,獲得了第三代對(duì)耐藥菌有效的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,如酮內(nèi)酯類的泰利霉素(telithromycin)和喹紅霉素(cethromycin)等,具有突破性意義。第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)大環(huán)內(nèi)酯敏感菌,耐藥呼吸道病原體均有很好的活性,已成為當(dāng)前抗生素新藥研究的重點(diǎn)。

1 作用機(jī)制及耐藥性

環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機(jī)制是通過(guò)與敏感細(xì)菌的 5-OS核糖體亞基可逆性結(jié)合,通過(guò)抑制新合成的氨?；?tRNA分子從核糖體受體部位(A位)移至肽?；Y(jié)合部位(P位),而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素之間有部分或完全交叉耐藥性。細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥主要是由三種質(zhì)粒誘導(dǎo)變更而形成:①細(xì)菌對(duì)細(xì)胞壁、膜滲透性減少;②甲基酶形成物改變了核糖體靶位;③腸桿菌產(chǎn)生的酯酶使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素水解。

2 不良反應(yīng)

嚴(yán)重不良反應(yīng)少見(jiàn),消化道反應(yīng)占大多數(shù),主要癥狀包括腹瀉,上腹部不適(疼痛或痙攣),惡心,嘔吐,偶見(jiàn)腹脹。一般為輕至中度。偶見(jiàn)肝氨基轉(zhuǎn)移酶可逆性升高。

3 臨床應(yīng)用進(jìn)展

一般只抑制菌而不殺菌,對(duì)需氧的革蘭陽(yáng)性球菌和桿菌有強(qiáng)大抗菌作用,對(duì)大多數(shù)需氧革蘭陰性桿菌效果較差,臨床上用于耐藥的金黃色葡萄球菌,肺炎球菌,溶血性鏈球菌引起的感染,對(duì)內(nèi)酰胺抗生素?zé)o效的支原體、衣原體、彎曲桿菌等有特效,是治療軍菌的首選藥,還可用于愛(ài)滋病患者,弓形蟲感染的治療。

第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素酮內(nèi)酯類(Ketolides)該類化合物中的代表藥物泰利霉素,于 2001年 10月上市,對(duì)大環(huán)內(nèi)酯敏感及耐藥呼吸道病原體如肺炎鏈球菌,黏膜炎莫拉菌,金葡菌,流感嗜血菌,釀膿鏈球菌,肺炎支原體等均有良好活性,可用于治療社區(qū)獲得性肺炎(CAP)急性副鼻竇炎,慢性支氣管炎急性加劇和咽喉炎等,尤其是對(duì)耐青霉素和紅霉素的肺炎鏈球菌引起的呼吸道感染可獲得良好療效。泰利霉素口服生物利用度高,不影響其他藥物的吸收和利用,半衰期長(zhǎng)達(dá) 10.6h,治療 CAP只需 1次/d,口服給藥,患者一般耐受性好。近期其引起心電圖 QT間期延長(zhǎng)等不良反應(yīng)也陸續(xù)報(bào)道,雖然主要為個(gè)案報(bào)道,但也引起了業(yè)內(nèi)關(guān)注。

喹紅霉素(Cethromycin)是繼泰利霉素后又一倍受人們關(guān)注的酮內(nèi)酯類抗生素,2001年進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。本品對(duì)大環(huán)內(nèi)酯敏感及耐藥呼吸道致病菌有很好的抗菌活性,對(duì)肺炎鏈球菌,流感嗜血桿菌具有更長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng),對(duì)具有主動(dòng)外排耐藥機(jī)制的肺炎鏈球菌,本品比泰利霉素更為有效,最低抑菌濃度(MIC)0.002～0.0015mg/L。本品口服吸收良好,食物不影響其吸收,生物利用度高,血藥峰濃度(cmax)隨劑量增減,半衰期長(zhǎng)達(dá) 3.5～6.6h,可 1次/d給藥。

第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素橋酮類(bridged ketolides)最新研究發(fā)現(xiàn),新型 6.11-橋酮內(nèi)酯衍生物沒(méi)有以往酮內(nèi)酯化合物特有的 11,12-環(huán)氨基甲酸結(jié)構(gòu),而是 6位和 11位羥基通過(guò) 3或 4個(gè)碳的碳鏈連接形成穩(wěn)定的橋酮結(jié)構(gòu)。橋酮內(nèi)酯類抗生素抗菌譜更廣,對(duì)呼吸道多種致病菌如金葡菌,釀膿鏈球菌,流感桿菌等有效。菌活性試驗(yàn)顯示,化合物 EP-13159對(duì)甲氧西林內(nèi)在耐藥金葡菌,耐萬(wàn)古霉素腸球菌具有很好的抗菌活性。此外,動(dòng)物試驗(yàn)顯示,其藥物動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)良,口服生物利用達(dá) 84%,體內(nèi)半衰期為 12.4h。EP-13159對(duì)革蘭陽(yáng)性呼吸道致病菌的體內(nèi)外抗菌活性不僅優(yōu)于克拉霉素、阿奇霉素,而且比泰利霉素更強(qiáng),特別是對(duì)耐藥肺炎鏈球菌,釀膿鏈球菌和金葡菌的抗菌活性強(qiáng)。此外,第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的酰內(nèi)酯類(acylides),烯內(nèi)酯類(anhyrolides)都具有很強(qiáng)的抗菌活性。

在大環(huán)內(nèi)酯類新抗生素研發(fā)取得重大進(jìn)展的同時(shí),其抗菌作用以外的藥理作用以及臨床新用途也日益為人們所重視。如心肌梗死病史患者出現(xiàn)衣原體感染接受阿奇霉素治療,其心血管事件的復(fù)發(fā)率降低。目前有關(guān)阿奇霉素用于動(dòng)脈硬化癥的研究處于Ⅲ期臨床。

促胃動(dòng)力作用,紅霉素A及其衍生物分子糖苷鏈上的二甲氨基團(tuán)和 14元內(nèi)酯環(huán)中性糖分子電荷分布與胃動(dòng)素相似,因而具有胃動(dòng)素受體激動(dòng)作用。其擬胃動(dòng)素作用在體內(nèi)可激活膽堿受體,提高食管下端括約肌張力,影響胃腸電生物活動(dòng),促進(jìn)胃和膽囊排空,并加速結(jié)腸運(yùn)動(dòng)。用量達(dá)到 200～400ug/(kg·h)時(shí)可引起胃腸劇烈的收縮。其促胃腸動(dòng)力作用,可用于新生兒喂養(yǎng)困難,功能性消化不良,糖尿病性胃輕癱等疾病的治療,并可用于促進(jìn)術(shù)后胃腸功能恢復(fù),預(yù)防手術(shù)后腸黏連等,老年性便秘,慢性動(dòng)力性腸梗阻,多種假性結(jié)腸梗阻,直腸擴(kuò)張等,使用紅霉素等治療也可獲得療效。此外,還有免疫調(diào)節(jié)作用,抗腫瘤作用。

514011廣東省梅州市梅縣人民醫(yī)院藥劑科