多囊卵巢綜合征的病因及治療進(jìn)展

黨裔潔

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂復(fù)雜的癥候群［1］，是生育期婦女常見的內(nèi)分泌紊亂疾病之一，發(fā)病率為5% ～10%［2］，是以持續(xù)無排卵及高雄激素、胰島素抵抗為主要臨床特征。常見臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或月經(jīng)不調(diào)、多毛、肥胖、不孕、痤瘡、黑棘皮癥、卵巢增大及多囊，以及一系列內(nèi)分泌改變，其病因、發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)將PCOS的病因?qū)W研究與治療進(jìn)展綜述如下。

1 病因

PCOS病因復(fù)雜且尚不完全清楚，常見原因可以歸納為以下幾點(diǎn)。

1.1 下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙 PCOS患者LH值高，F(xiàn)SH值正常或偏低，故LH/FSH之比大于3，LH對合成的促黃體生成激素釋放激素(LH-RH)的反應(yīng)增加，故認(rèn)為下丘腦垂體功能失常是本征的啟始發(fā)病因素，從而導(dǎo)致卵巢合成甾體激素的異常，造成慢性無排卵。LH水平升高不僅脈沖幅度增大，而且頻率也增加，這可能是由于外周雄激素過多，被芳香化酶轉(zhuǎn)化成過多的雄激素持續(xù)干擾下丘腦-垂體的功能。

1.2 腎上腺皮質(zhì)機(jī)能異常 腎上腺機(jī)能異?？梢杂绊懴虑鹉X垂體-卵巢軸的關(guān)系異常與網(wǎng)狀帶分泌異常。PCOS腺內(nèi)17，20羥化酶活性過高，使甾體激素在生物合成途中從17羥孕酮至雌酮缺乏酶的阻斷，使部分患者腎上腺分泌的雄激素升高［3］，過多的雄激素持續(xù)干擾下丘腦-垂體的功能，卵巢內(nèi)引起被膜纖維化增厚、卵巢粒層細(xì)胞生長停止而出現(xiàn)排卵障礙［4］。

1.3 遺傳學(xué)因素 有人認(rèn)為PCOS是遺傳性疾病，是一種常染色體顯性遺傳，大多數(shù)患者具有正常的46，XX核型。染色體異常者表現(xiàn)為X染色體長臂缺失和X染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常的嵌合體。高雄激素血癥和/或高胰島素血癥是PCOS家族成員同樣患病的遺傳學(xué)特征［5］。但迄今尚未發(fā)現(xiàn)特異的PCOS致病基因，因而PCOS更可能是多基因、多因素作用的結(jié)果。

1.4 高泌乳素 約20%～30%的PCOS患者伴高泌乳素血癥。有人認(rèn)為PRL能刺激腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌雄激素，因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)細(xì)胞膜上有PRL受體。

1.5 胰島素抵抗(insulin resistance)與高胰島素血癥 目前認(rèn)為胰島素抵抗與高胰島素血癥是PCOS常見的表現(xiàn)。PCOS婦女胰島素水平代償性升高能使卵巢雄激素合成增加，雄激素活性增高可明顯影響葡萄糖和胰島素內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。伴有高雄激素血癥的PCOS患者無論肥胖與否，即使月經(jīng)周期正常，均伴有明顯的胰島素抵抗。

1.6 卵巢局部自分泌旁分泌調(diào)控機(jī)制異常 目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PCOS患者卵泡內(nèi)存在某些物質(zhì)，如表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子及抑制素等，抑制了顆粒細(xì)胞對FSH的敏感性，提高了自身FSH閾值，從而阻礙了優(yōu)勢卵泡的選擇和進(jìn)一步發(fā)育。即卵巢局部自分泌旁分泌調(diào)控機(jī)制異常，使優(yōu)勢卵泡選擇受阻是PCOS的發(fā)病原因。

1.7 慢性炎癥 研究表明PCOS患者血清亞臨床炎癥標(biāo)志物水平升高，如白介素-6、IL-18、急性C反應(yīng)蛋、腫瘤壞死因-α等。慢性炎癥可能是胰島素抵抗的啟動因素，各種刺激均可引起IL-6、TNF-α和血管緊張素Ⅱ增加，作用于肝臟導(dǎo)致急性C反應(yīng)蛋白水平升高，抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性，加重胰島素抵抗，進(jìn)而發(fā)生一系列的代謝性疾病、心血管疾病以及 PCOS［6-7］。

1.8 PCOS的環(huán)境因素 目前肥胖與PCOS的因果關(guān)系不明確。肥胖的病理改變可促進(jìn)PCOS的進(jìn)展，肥胖通過加劇胰島素抵抗、IGT及高脂血癥使得PCOS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜化［8］。脂肪組織可產(chǎn)生瘦素、adiponectin等激素，不僅對下丘腦、垂體有作用，對卵巢也可能有直接影響。目前PCOS的保守治療主要強(qiáng)調(diào)通過可耐受的飲食調(diào)整及加強(qiáng)運(yùn)動來減輕體重［9］。此外，改善生活方式，如吸煙、飲酒、社會心理壓力等，在PCOS的長期治療中也至關(guān)重要。

2 治療

PCOS的治療手段是改善胰島素抵抗、降低代償性高胰島素血癥。在藥物治療的同時(shí)應(yīng)該鼓勵(lì)患者加強(qiáng)鍛煉，對于超體重患者需通過改變生活方式(飲食的調(diào)整)減肥［10］。

2.1 不孕癥治療

2.1.1 飲食管理 重點(diǎn)是降低碳水化合物/脂肪攝入比率，以遏制胰島素拒抗，減輕體重以平抑異常促性腺激素和雄激素分泌。

2.1.2 藥物促排卵 首選促排卵藥物為氯菧酚胺(CC)，使用簡單、安全、有效，作為抗雌激素可在下丘腦-垂體水平與內(nèi)源性雌激素競爭受體，抑制雌激素負(fù)責(zé)反饋?zhàn)饔?，引起Gn-RH-GnH釋放，增加促發(fā)排卵，并直接促進(jìn)卵巢甾體激素生成。此外還有三苯氧胺、CC-h、.CC-地塞米松、hMG-地塞米松、hMG-hCC、.純化 FSH(pure FSH)-hCG、GnRHa-hMg-hCG:GnRHa等。

2.1.3 助孕技術(shù) 采用GnRHa-hMG促超卵泡生成，但助孕技術(shù)在PCOS治療中價(jià)值仍待深入研究。

2.2 多毛癥和高雄激素血癥的治療

2.2.1 卵巢性高雄激素血癥 選用口服避孕藥(OC)、Gn-RHa和Ketoconazole(競爭型α受體阻斷藥咪唑啉imidazole衍生物)。

2.2.2 腎上腺性高雄激素血癥 主要選用糖皮質(zhì)激素和Ketoconazole治療。糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋抑制ACTH釋放，以抑制腎上腺雄素生成。

2.2.3 抗雄激素藥物 包括安體舒通、醋酸塞普隆和氟化酰胺。①安體舒通為醛固酮拮抗劑并具有多種抗雄激素活性，如抑制睪酮生成，增加睪酮向E1轉(zhuǎn)化，拮抗5a還原酶活性和雄素受體(1986)。②醋酸塞普隆為17羥孕酮衍生物，雄激素受體拮抗劑，抑制GnH釋放和卵巢雄素生成并增加睪酮MCR。大劑量(＞100 mg/d)起效快，小劑量(2～20 mg/d)起效慢。③氟化酰胺僅為雄素受體拮抗劑，而不影響血清雄激素濃度。劑量250 mg，2～3次/d應(yīng)配伍OC，以免引起意外妊娠男胎女化。

2.2.4 多毛癥治療的藥物選擇 ①輕癥:OC;②中癥/重癥:安體舒通+OC;CPA+OC;氟化酰胺+OC。除藥物治療外，局部美容治療也是必要的。

2.3 胰島素抵抗與高胰島素血癥的治療 胰島素效能增強(qiáng)劑包括二甲雙胍及曲格列酮，分別是雙胍類及噻唑烷二酮類降糖藥。兩種胰島素效能增強(qiáng)劑治療PCOS患者有如下作用［11］:①降低空腹胰島素濃度及糖耐量后的胰島反應(yīng)濃度;②性激素結(jié)合球蛋白血濃度升高0.4～2倍，游離睪酮下降;③垂體LH基礎(chǔ)濃度及促性腺激素釋放激素激動劑刺激后的反應(yīng)濃度均下降;④卵巢17a羥孕酮基礎(chǔ)濃度及促性腺激素釋放激素激動劑刺激后反應(yīng)濃度也下降;⑤約40%～50%患者恢復(fù)月經(jīng)規(guī)則來潮，少數(shù)自發(fā)排卵并受孕;⑥對糖耐量低減及血脂異常也有逆轉(zhuǎn)作用。

2.4 手術(shù)治療 包括卵巢楔切術(shù)和腹腔鏡顯微手術(shù)治療。

2.4.1 卵巢楔切術(shù)(OWR) OWR治療PCOS的確切機(jī)轉(zhuǎn)尚不甚明了。應(yīng)用新顯微外科技術(shù)和新粘連屏蔽法，可以有效地防止術(shù)后粘連。

2.4.2 腹腔鏡卵巢治療 是一種新技術(shù)。即應(yīng)用腹腔鏡行卵巢多點(diǎn)啄活檢切除、卵巢電灼和激光卵巢多點(diǎn)汽化和激光楔切。其治療機(jī)制目前還不清楚，但術(shù)后所致的雄激素水平下降及改變促性腺激素和雌激素水平有關(guān)。研究中比較了腹腔鏡下手術(shù)促排卵與用促性腺激素促排卵，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著差異。而且促性腺激素作為促排卵二線藥物，用于克羅米芬促排卵失敗患者，但是其價(jià)格高，而且增加了多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，使自然流產(chǎn)率增高及容易導(dǎo)致卵巢過度刺激綜合征。因此一般不主張用促性腺激素促排卵［12］。

盡管目前對于PCOS已有一定的研究，主要集中在遺傳和基因方面，并且已有重大進(jìn)展［13］，治療PCOS也有多種方案可供選擇，但仍缺乏一種可供普及推廣的特效療法。而且由于PCOS患者存在長期的內(nèi)分泌和代謝紊亂，產(chǎn)生多器官的損害，對其進(jìn)行定期、終生的監(jiān)測和保健是必要的。希望隨著PCOS病因進(jìn)一步明確，能找到更好而全面的PCOS治療方法及可能的預(yù)防措施。

［1］ 樂杰.婦產(chǎn)科學(xué)，第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008，315.

［2］ Knochenhauer ES，Key TJ，Karhsar-Miller M，et al.Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States:a prospective study.J Clin Endocrinol Metab，2003，83:3078-3082.

［3］ El Mkadem SA，Lautier C，Macari F.Role of allelic variants G1y972Arg of IRS-1 and G1y1057Asp of IRS-2 in moderate-to-severe insulin resistance of women with polycystic ovary syndrome.Diabetes，2006，50(9):2164.

［4］ Balen AH，Conway GS，Dieguez C.The role of leptinin reproduction:experimental and clinical aspects.Ann Med，2002，340:5.

［5］ Franks S，Gharani N，McCarthy M.Candidate genes in polycystic ovary syndrome.Hum Reprod Update，2007，7(4):405.

［6］ Smoth U，Gogg S，Johansson A.Thiazolidinediones(PPA Rgamma agohists)，but not PPA Rgamma agohists increase IRS-2 gene expression in 3T3-L1 and human a dipocytes.FASEB，2006，15(4):215.

［7］ 劉義，呂立群.羅格列酮治療多囊卵巢綜合征對改善內(nèi)分泌、代謝及排卵功能的療效.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2004，13(3):143.

［8］ Norman RJ，Davies MJ，Lord J，et al.The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome.Trends Endocrinol Metab，2002，13(6):251-257.

［9］ 翟軍，阮祥燕.多囊卵巢綜合征臨床治療進(jìn)展.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2004，20(2):74-76.

［10］ Moran L，Norman RJ.Understanding and managing disturbances in insulin metabolism and body weight in women with polycystic ovary syndrome.Best Practice＆Research Clinical Obstetrical＆Gynaecology，2008，18:719-736.

［11］ S.A.K.S.Amer，Z.Banu，T.C.Li，and I.D.Cooke Long-term follow-up of patients with polycystic ovary syndrome after laparoscopic ovarian drilling:endocrine and ultrasonographic outcomes Hum.Reprod，2002，17:2851-2857.

［12］ Malkawi，H.Y，Qublan，H.S，Hamaideh.Medical vs.surgical treatment for clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome.Journal of Obstetrics ＆ Gynecology，2008，23(3):289-293.

［13］ 許培，王勇，吳效科.PCOS的臨床特征及其遺傳學(xué)的研究進(jìn)展.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2008，9(4):316-317.