藥品注冊現(xiàn)場核查的要點及常見問題分析

張芳艷

（重慶市藥品檢驗所，重慶 401121）

藥品注冊現(xiàn)場核查是藥品注冊審評工作的重要組成部分。過去，藥品注冊工作往往偏重對申報資料的審查，而輕視現(xiàn)場核查。為確保藥品評審建立在真實可靠、客觀公正的基礎之上，切實從源頭上保證藥品的有效和質(zhì)量可控，國家食品藥品監(jiān)督管理局于2008年6月發(fā)布實施了《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》（以下簡稱《規(guī)定》），要求在藥品注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門應當對藥品研制進行現(xiàn)場核查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性。筆者依據(jù)《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》中的要求，結合實際工作體會，對藥品注冊現(xiàn)場核查要點和核查工作中遇到的常見問題進行分析。

1 藥品注冊現(xiàn)場核查概述

藥品注冊現(xiàn)場核查是為了考察藥品的研究、開發(fā)、臨床試驗等工作是否與本國藥品管理法規(guī)要求相符，原始記錄是否與提交的文件資料一致，為最終評價新藥的安全性、有效性提供依據(jù)。目前我國的藥品注冊現(xiàn)場核查，主要是針對藥物臨床前研究（藥學研究和藥理毒理研究）和樣品試制等情況進行現(xiàn)場核查，以及相關的有因核查；而對藥物臨床試驗的核查、藥品批準上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以及常規(guī)的藥品研究監(jiān)督抽查，尚在逐步的探索、完善之中。

2 藥品注冊現(xiàn)場核查的內(nèi)容

2.1 研究人員及研究場所

研究人員及研究場所是藥物研究的基礎所在，是研究科學性、合理性的重要保證。首先，研制人員是否從事過該項研制工作，是否具備相應的資質(zhì)并能提供有關的證明性文件，應與申報資料相一致。其次，是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器，研究期間的儀器設備是否校驗合格，主要儀器設備應有使用記錄，且內(nèi)容、時間與申報資料相一致。

2.2 藥理毒理研究

除人員、場所、設備和儀器等研究條件的要求如上所述外，還包括對實驗動物的核查：是否建立與實驗研究相關的管理制度；是否具備研究必需的實驗動物飼養(yǎng)環(huán)境，實驗動物的飼養(yǎng)單位應具備相應的資質(zhì)，實驗動物為本單位飼養(yǎng)繁殖的，需提供本單位具有飼養(yǎng)動物的資質(zhì)證明及動物飼養(yǎng)繁殖的記錄。實驗動物的種系、等級、合格證號、個體特征等以及購置憑證、購置時間和數(shù)量應與申報資料相一致。

2.3 藥物研制

核查處方工藝研究的條件，是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容，試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致等。生產(chǎn)條件是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求；原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源（如供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準證明性文件復印件等），購入時間或供貨時間與樣品試制時間是否對應，購入量是否滿足樣品試制的需求，是否有檢驗報告書等；尚在進行的長期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報資料一致；質(zhì)量研究各項目以及方法學考察內(nèi)容是否完整，穩(wěn)定性研究過程中各時間點的實驗數(shù)據(jù)是否正常等。

2.4 臨床試驗

現(xiàn)場核查時須核實臨床試驗單位及相關專業(yè)是否具備承擔藥物臨床試驗的資格。受試者或其法定代理人是否簽署知情同意書，現(xiàn)場核查時可通過筆跡或電話核實，以了解其是否在試驗期間參加過該項臨床試驗、是否知情等。試驗用藥品的接受、使用和回收應有原始記錄，藥物的接受數(shù)量、使用數(shù)量及剩余數(shù)量之間的關系應對應一致。試驗用藥品的批號應與質(zhì)量檢驗報告、臨床試驗總結報告、申報資料對應一致。是否遵照試驗方案進行臨床試驗。

2.5 試劑、原材料、對照品

樣品制備記錄項目、內(nèi)容應齊全且與申報工藝相對應。此外，樣品試制所需的原材料、催化劑、直接接觸藥品的包裝材料等應具有來源憑證和檢驗記錄原件，購入時間或供貨時間應與樣品試制時間相對應，購入量與使用量應滿足樣品試制的需求。樣品試制量、剩余量（包括質(zhì)量研究和樣品檢驗用量）應與申報資料一致；對照研究所用藥品應有來源證明或記錄。

2.6 生物制品

生物制品的研究條件要求較高，接種、發(fā)酵及純化過程都要無菌操作，因任何環(huán)節(jié)都可能存在染菌風險。核查要點為發(fā)酵車間應符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的生產(chǎn)條件，接種過程中應無染菌風險。

3 原始資料要求

原始資料包括文字、數(shù)據(jù)記錄以及相關的圖譜和圖片資料，原始記錄中的實驗單位、人員、日期、數(shù)據(jù)以及實驗結果等是否與申報資料一致；原始資料中供試品、對照品的配制、儲存等記錄是否完整，是否和申報資料中反映的情況相對應；原始圖表（包括電子圖表）、照片、組織病例切片、病理報告及病理試驗記錄是否保存完整并與申報資料一致，所有圖譜應有標識，注明編號和頁碼，照片或數(shù)碼處理所得的電子文件，實驗圖譜是否真實可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時間）、一圖多用等現(xiàn)象；病例報告表與原始資料（如原始病歷、實驗室檢查、影像學檢查、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）和申報資料是否對應一致。

4 常見問題及原因

原始記錄中的不規(guī)范情況比較普遍，申報資料、原始記錄上的實驗人員名單不一致或有代簽名情況；與研究人員現(xiàn)場溝通時，發(fā)現(xiàn)研究人員對實驗的熟悉、掌握程度不夠；原始記錄不完整、原始記錄修改不規(guī)范，有刪除、修改數(shù)據(jù)和謄抄記錄的現(xiàn)象，無電子圖譜、圖譜信息不完整（圖譜缺進樣時間、進樣體積、存盤路徑等信息）。主要儀器設備型號和申報資料不一致，儀器設備未經(jīng)過校驗，缺乏儀器使用記錄及補填記錄現(xiàn)象。臨床試驗中存在知情同意書簽署日期在納入臨床試驗日期之后，采用錯誤或非母語的知情同意書版本或內(nèi)容，入組受試者不符合納入或排除標準要求；未按方案規(guī)定檢查項目（僅有用藥前檢查、檢查項目不同等）；試驗用藥的計數(shù)及記錄不合格等。其他常見問題還包括諸如原材料來源不明確、購置憑證不全、缺對照藥品來源證明、隱瞞合作研究單位、處方篩選研究不充分（如未進行強光、高濕等條件下影響因素試驗）等。

藥品注冊現(xiàn)場核查是確證藥品注冊申報資料的真實性、準確性和完整性，從源頭上保證藥品安全有效的重要舉措，是法律賦予藥品監(jiān)督管理部門的神圣職責[1]，把好藥品注冊現(xiàn)場核查這一道關口，從源頭上保障批準的上市藥品安全有效和質(zhì)量可控，是對人民健康用藥負責的具體體現(xiàn)。做好藥品注冊現(xiàn)場核查工作，規(guī)范藥物的研制秩序，保證藥物研制過程規(guī)范，結果科學、可靠，確保公眾權益，創(chuàng)建一個公平競爭的藥品研制環(huán)境是醫(yī)藥工作者的職責。

[1]唐效鳴.《藥品注冊管理辦法》中省級藥監(jiān)部門藥品注冊管理職能規(guī)定[J].中國藥業(yè)，2008，17（18）：6－7.