早期乳腺癌的射頻消融治療

趙 瑾，黃林平

（中日友好醫(yī)院 乳腺腫瘤中心，北京 100029）

早期乳腺癌的射頻消融治療

趙 瑾，黃林平?

（中日友好醫(yī)院 乳腺腫瘤中心，北京 100029）

乳腺癌已逐漸成為危害女性健康最常見的惡性腫瘤，西方女性患病的終身風險已上升到1/9[1]。隨著人們對乳腺癌意識的提高，加上近些年鉬靶、超聲、核磁共振等檢查手段的進步及普及，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)逐漸被前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)所替代，以及更多敏感化療及內(nèi)分泌治療藥物的誕生及應用，越來越多的乳腺癌能夠?qū)崿F(xiàn)早期診斷及治療[2]。在早期乳腺的局部治療手段上，1989年Fisher等研究證明，保乳術(shù)加術(shù)后放療與乳癌改良根治術(shù)對遠期預后沒有明顯差異，因此保乳手術(shù)被視為早期乳腺癌治療的標準治療方式。目前發(fā)達國家的保乳手術(shù)率接近50%，國內(nèi)尚有差距，約10%～30%。但不如人意的是，患者常常對保留乳房后的外觀表示失望。調(diào)查顯示：35%的術(shù)后患者外形明顯不對稱，而最終只有81%的患者對外形表示滿意。主要原因在于：國人的乳房相對歐美女性較小，而外科醫(yī)生一般要求至少大于腫瘤邊緣1cm的切除范圍，再加上術(shù)后的放療使保乳手術(shù)后的乳房外形并沒有想象的美觀[3]。此外，保乳手術(shù)并發(fā)癥的幾率較高，例如出血 （11%）及感染（3.65%），這些往往導致放化療等后續(xù)治療被迫延期而影響預后[3～5]。因此我們迫切需要一種同樣有效且并發(fā)癥較少、對外觀影響較小的治療方法出現(xiàn)。目前，微創(chuàng)治療有射頻消融 （radiofrequency ablation，RFA）、激光治療、冷凍治療以及高強度聚焦超聲等，相比較而言，RFA其優(yōu)點在于創(chuàng)傷小、操作性強、治療時間短，并發(fā)癥少，復發(fā)時可重復治療，因此成為目前研究最廣泛的微創(chuàng)治療方法[6]。RFA的研究在日本及美國已經(jīng)廣泛開展，尤其是對于RFA治療早期乳腺癌病變（Ⅰ期或Ⅱ期乳腺癌）的可行性研究不在少數(shù)。本文主要將國內(nèi)外乳腺癌的RFA治療做一綜述，以討論其可行性及應用前景。

1 RFA的原理及方法

RFA通過電能產(chǎn)生熱作用使細胞凝固性壞死來達到殺死腫瘤的目的。其機制可能與細胞膜滲透性改變、細胞內(nèi)電解質(zhì)紊亂、蛋白質(zhì)變性、DNA復制損傷和凝固壞死的聯(lián)合作用有關。當溫度＞42℃時，導致細胞損害所需要的時間呈指數(shù)下降。例如，當溫度達到46℃時需要8min殺死腫瘤細胞；而當溫度達到51℃時只需要2min就可以殺死腫瘤細胞；當溫度＞60℃時，細胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性，雙脂質(zhì)膜融化，細胞死亡不可避免。并且新生的腫瘤血管存在一定的生理調(diào)節(jié)缺陷，對高溫的耐受性較正常組織差，因此對腫瘤有較強的殺傷力[7]。消融后的組織進行病理學檢查：大體標本表現(xiàn)為組織堅實，切面中心黃白，邊緣由紅色充血環(huán)包繞。為判斷細胞的活性及有無腫瘤細胞殘留，除HE染色外，還可應用NADH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸黃遞酶）染色鑒別組織情況，有活性的組織胞漿氧化反應染色呈黑藍色，而無活性組織染色為灰白色[8]，可用于判斷消融效果。

2 伴隨后續(xù)外科手術(shù)的早期乳腺癌RFA治療

2.1 RFA治療乳腺癌的前期可行性研究

Jeffrey等[9]人在1999年首次報道了將RFA應用于乳腺癌的研究，并認為RFA治療對于直徑＜3cm的乳腺癌治療中具有較好的應用前景。Izzo等[10]對26例經(jīng)活檢證實為乳腺癌的患者進行超聲引導監(jiān)測下的全麻下RFA，其中T1期20例，T2期6例，這是首次報道的對于早期乳腺癌的RFA可行性研究，術(shù)后NADH染色1例可見腫瘤殘留，作者認為，RFA對于治療T1期乳腺癌是否可行有待探討，對于T2期及以上尚無定論，并且超聲引導下的乳腺癌RFA治療的局限性為：（1）無法準確顯示腫瘤壞死的范圍；（2）消融后的組織在超聲下表現(xiàn)為陰影，使得對深部組織的判斷較為困難。Mitsuharu等[11]將17例T1期乳腺癌患者RFA治療后立即進行外科手術(shù)，而另外7例患者二期行麥默通腫物切除術(shù)。術(shù)后組織學病理NADH染色均未見腫瘤殘存。作者認為：RFA可應用于T1期乳腺癌治療，且評價RFA后腫瘤組織壞死情況除常規(guī)HE染色外應當行NADH染色，另外作者認為RFA治療對于如何保證切緣干凈仍是難題。

Burak等[7]對10例術(shù)前病理為乳腺癌的患者進行RFA，與以往的研究不同的是：本研究采用局麻，RFA術(shù)后1～3周進行手術(shù)切除，射頻前后均行MR評估，對腫瘤范圍估計更具有參考性，術(shù)后組織病理還進行了乳腺癌較為特異的CK8/18的腫瘤標記物檢測。作者提出：目前RFA應用中存在較突出的問題是術(shù)中實時監(jiān)測手段選擇，由于超聲的局限性以及因設備問題導致MR無法用于術(shù)中監(jiān)測，我們無法準確了解消融針的位置以保證準確定位、消融完全。另一個問題是是否存在未知的沿導管擴散腫瘤成分，如果存在，則不適用于RFA治療，作者認為術(shù)前進行鉬靶檢查及乳腺MR有助于判斷，但對于低級別的導管內(nèi)腫瘤仍有可能漏診。對于消融效果的判斷，作者認為HE染色、NADH染色以及CK8/18的檢測都十分重要，但均無法代替長期隨訪。Allen等[8]報道了22例＜3cm的浸潤性乳腺癌，RFA后2周內(nèi)切除，結(jié)果3例消融帶邊緣有殘留，5例遠離消融區(qū)的組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)癌灶，作者認為RFA單獨使用時復發(fā)率可能與單純腫瘤擴大切除相似，因此有增加復發(fā)率的風險。在以往研究基礎上，2007年歐洲腫瘤外科治療雜志分析了6組腫瘤直徑≤3cm、應用不同RFA設備、治療后經(jīng)過0～3周時間間隔切除消融灶的患者，治療后腫瘤的完全壞死率達到了80%～100%，沒有或僅有極少可耐受的并發(fā)癥，證明了RFA用于乳腺癌治療的應用前景，并指出MRI相對于超聲是更好的治療引導措施[12]。

2.2 RFA治療早期乳腺癌的應用性研究

可見,RFA在治療乳腺癌方面有著較好的應用前景，隨后學者們繼續(xù)不斷開展新的研究以探索RFA治療最適合應用的情況，包括設備選擇、病例篩選條件（例如腫瘤大小，腫瘤組織學差別）及引導的影像學手段等。

設備選擇方面，2004年，Khatri等[13]對15例腋窩淋巴結(jié)陰性的T1乳腺癌患者 （腫瘤直徑平均1.28cm）進行RFA治療，相比于之前的研究設備（LeVeen needle或Starburst），該研究是首次使用單針設計的cool-tip設備的研究。術(shù)后發(fā)現(xiàn)2例皮膚皺褶，1例傷口感染。作者認為單針消融設備便于超聲監(jiān)測其位置，以保證定位準確。

對于RFA適合的乳腺癌患者選取方面，F(xiàn)ornage等[14]報道2l例T1期乳腺癌患者接受RFA治療后，20例腫瘤完全凝固壞死，1例因接受新輔助化療后腫瘤由T2期降為T1期，術(shù)后組織病理學發(fā)現(xiàn)了乳房X線照相及超聲檢查未發(fā)現(xiàn)的浸潤癌。該研究一定程度上提示RFA較為適合T1期乳腺癌。Takayuki等[15]對50例直徑≤3cm的乳腺癌（術(shù)前活檢病理證實并進行免疫組化檢查）進行超聲引導下RFA治療，隨后立即進行外科手術(shù)，27例接受乳癌根治術(shù)，22例接受保乳術(shù)。術(shù)后病理進行HE染色及NADH組織化學染色，操作過程中為防止皮膚和肌肉灼傷，5%葡萄糖注射在肌肉與腫瘤、腫瘤與皮膚之間。結(jié)果顯示：腫瘤射頻治療效果與腫瘤大小、廣泛導管內(nèi)成分密切相關，＞2cm的腫瘤只有30%（6/20）顯示消融完全；直徑＜2cm的則有83%（24/29）顯示消融完全。因此作者認為,RFA適用于直徑＜2cm的早期乳腺癌。

Hitoshi等[16]對28例患者進行RFA，術(shù)后分以下幾種情況對比評估消融效果（均以100%消融區(qū)分）：（1）有廣泛導管內(nèi)癌成分的患者完全消融率低，只有11%（1/9），而不具備廣泛導管內(nèi)癌成分的消融率較高，達76%（13/17）；（2）腫瘤直徑在1.5cm及以下的完全消融率高達91%（10/11），相反,在＞1.5cm 的腫瘤只有 35%（6/17）達到完全消融。而＜1cm的5例患者完全消融，直徑在1.0cm～2.0cm之間的 73%（8/11）,＞2cm 只有 25%（3/12）。 因此作者認為,RFA治療對于腫瘤直徑＜1.5cm，尤其是＜1.0cm的情況較為適用，可以達到較完全的消融效果。另外,提示伴隨廣泛導管內(nèi)癌成分（extensive intraductal component，EIC）的患者不適合RFA治療。

Maurice等[17]首次報道了在MR引導下的乳腺癌RFA治療。術(shù)后未見相關并發(fā)癥，術(shù)后1周接受外科手術(shù)，其中2例行區(qū)段切除術(shù)，另外1例行乳癌根治術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果回報：1例患者完全消融，另2例均有腫瘤殘留（病理證實存在其它腫瘤灶或EIC），其中1例患者只有1/3的腫瘤消融壞死。但作者認為MR引導RFA是安全可行的，但需要更多的研究來克服技術(shù)難題，使之可應用于臨床工作中。

3 未伴隨后續(xù)外科手術(shù)的早期乳腺癌RFA治療

經(jīng)前期研究，RFA在早期乳腺癌的局部治療其可行性得到了認可，但以上研究均在RFA后進行了后續(xù)的外科治療，還不足以達到微創(chuàng)的標準，因此后期出現(xiàn)了不伴隨后續(xù)外科手術(shù)治療的研究文章。Singletary等[18]報道了由M.D.Anderson Cancer Center發(fā)起的研究，該研究選取活檢證實為乳腺癌的患者，其腫瘤直徑均＜1.5cm，其中以下幾種情況病例被除外：（1）術(shù)前曾行新輔助化療；（2）存在腫瘤原發(fā)灶以外的DCIS或有浸潤性小葉癌病史者；（3）腫瘤距離胸壁或皮膚距離＜1cm者；（4）發(fā)現(xiàn)其他微小鈣化灶者。在經(jīng)歷RFA之后2～4周，進行腫瘤再次活檢，取5點組織：分別為：腫瘤中心、腫瘤邊緣3點、6點、9點及12點方向組織以明確有無腫瘤殘留。有殘留患者接受常規(guī)外科手術(shù)，無殘留者術(shù)后經(jīng)歷放療及內(nèi)分泌治療或化療。但由于研究結(jié)果尚未報道，我們?nèi)匀粺o法準確了解RFA對于局部治療早期乳腺癌的可行性。

2007年，Susini等[19]報道了3例消融治療后不切除原發(fā)灶的患者，經(jīng)過18個月的乳腺核磁及必要的組織活檢隨訪沒有復發(fā)征象，沒有與治療相關的并發(fā)癥發(fā)生。這是首次RFA后未進行后續(xù)外科手術(shù)治療的研究。隨后Marcy等[20]研究了4例前期經(jīng)過內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，該4例患者由于無法進行外科手術(shù)而進行RFA治療及后續(xù)乳房放療，其中3例經(jīng)過平均為29.4個月的隨訪未見局部復發(fā)。另1例雙側(cè)乳腺癌患者（同時合并浸潤性乳腺癌及小葉癌）未接受后續(xù)放療，在RFA術(shù)后4個月發(fā)現(xiàn)左側(cè)復發(fā)。類似的，Oura等[21]對52例乳腺癌患者進行局部RFA治療及放療，平均隨訪時間為15個月，未見局部復發(fā)。其中2例出現(xiàn)皮膚灼傷外沒有發(fā)現(xiàn)嚴重相關并發(fā)癥。作者在文中特別提出RFA的美觀性：其中43例患者認為外觀非常滿意，5例評價為很好，只有3例認為一般。以上研究雖然建立在前期研究已證明RFA局部治療可行的基礎上，但由于未進行手術(shù)切除原發(fā)腫瘤，對于腫瘤是否完全壞死尚無法得到確實的組織學證據(jù)，且隨訪時間比較短，對于遠期生存率的影響還無法得出準確的結(jié)論，因此我們?nèi)孕枰嘌芯縼碜C明RFA與保乳手術(shù)的遠期生存率沒有差別，才足以使這個新方法為乳腺外科醫(yī)生們接受。

4 早期乳腺癌RFA治療的常見并發(fā)癥及處理方式

RFA常見的并發(fā)癥主要是熱作用導致的皮膚或胸壁的灼傷，其發(fā)生幾率較小，一般不超過5%，總結(jié)其主要原因是由于：（1）腫瘤位置距胸壁及皮膚較近；（2）消融過程中針的位置判斷不佳而偏離腫瘤中心；（3）設備原因。在前期研究中學者們采用了很多辦法來預防該并發(fā)癥的發(fā)生：其主要的方法有：①采用Cool-tip needle的單針設備；②冰鹽水袋冷敷皮膚；③在皮下與腫瘤、胸壁與腫瘤間的空間分別注射20～30ml的5%葡萄糖液減少熱傳導。文獻研究表明在應用以上方法后，皮膚灼傷的發(fā)生率明顯下降。

5 早期乳腺癌RFA治療的優(yōu)勢與局限性

綜上所述，RFA安全、易于耐受，但目前尚無得到公認的加熱時間、加熱溫度、治療前后影像學檢查方法等的統(tǒng)一標準，Hayashi[10]提出，RFA治療后的局部復發(fā)率可能與單純腫瘤擴大切除術(shù)者相似。對于消融后腫瘤壞死不完全的原因目前沒有明確的答案，多數(shù)學者認為是存在多發(fā)腫瘤病灶或是廣泛導管EIC，也有研究認為與脂肪含量有關。Athanassiou等[22]通過研究得出結(jié)果：脂肪組織含量越高的患者RFA時腫瘤越難達到目標溫度，腫瘤壞死比例越低。

目前RFA離臨床廣泛應用尚有距離，主要尚需解決的問題有：（1）治療系統(tǒng)僅能顯示電極針自身溫度，不能測量治療區(qū)域內(nèi)其他部位的溫度，B超雖能判斷治療范圍，但不能顯示治療區(qū)內(nèi)溫度。（2）對于較小病灶，由于受呼吸運動、穿刺針偽影影響，無法準確判斷消融過程病灶壞死范圍。（3）目前沒有關于RFA后局部腫塊以及周圍組織的具體變化的研究，很可能在消融之后短期內(nèi)局部會存在較硬的組織。有研究表明：良性腫物在術(shù)后6個月腫塊變小，術(shù)后1年腫塊基本消失。但如果術(shù)后長期影像學觀察到殘余腫塊陰影依然存在的話，必要時就要進行外科手術(shù)切除。（4）針道轉(zhuǎn)移問題：曾有文獻報道出現(xiàn)1例針道轉(zhuǎn)移病例，但發(fā)生率較低，如何減少腫瘤細胞沿針道的種植目前尚無明確的改善方法。（5）對于消融不完全的腫瘤，仍然需要手術(shù)切除或后續(xù)放療，無法達到微創(chuàng)治療的初衷。

6 對于RFA治療早期乳腺癌的幾點建議

6.1 病例篩選

（1）術(shù)前影像學檢查腫瘤直徑＜2cm；（2）鉬靶未見明顯散在微小鈣化；（3）MR未見沿導管分布癌灶；（4）B超無腋窩淋巴結(jié)或前哨淋巴結(jié)活檢未見轉(zhuǎn)移；（5）接受新輔助化療者應除外；（6）妊娠者除外。

6.2 圍手術(shù)期處理

首先，RFA治療必須在影像學指導下進行，目前較常用的是超聲引導。但超聲并不能對腫瘤的壞死程度作出判斷，而這方面，有研究證明MR有其獨特的優(yōu)越性。因此能進行術(shù)前術(shù)后的MR隨訪對比是最理想的。

其次，對于合并EIC成分腫瘤的處理：EIC是指同時存在的導管EIC成分≥25%原發(fā)瘤塊，而且，肉眼正常的腫瘤周圍組織連續(xù)切片、導管EIC明顯超出了腫瘤浸潤的邊緣。有無EIC組織學特征，保留乳房手術(shù)后5年乳腺復發(fā)率分別為20%和7%［23］。因此普遍認為對 EIC陽性腫瘤，欲使乳腺復發(fā)降至最低水平，廣泛的切除以獲得切緣癌陰性是必要的（瘤床追加放療也是一種補救的手段）。在重復切除時，切緣癌仍陽性，則必須行乳房切除治療?？梢姡绨l(fā)現(xiàn)腫瘤合并EIC組織學特征時，不建議行RFA治療。

6.3 術(shù)中操作

（1）設備選擇：Hung等[24]將20例乳腺癌患者分為 2組，前10例使用 LeVeen針，后10例使用Cool-tip針；術(shù)前進行前哨淋巴結(jié)活檢，對比結(jié)果顯示：操作過程方面，后者燒灼時間較短；在并發(fā)癥方面，二者均無明顯皮膚灼傷，后者引起的皮膚組織破壞較輕，但均無統(tǒng)計學差異。最后作者認為：2種設備在早期乳腺癌治療的可行性、有效性方面沒有明顯差異，但Cool-tip針更便于展開、自動化消融、燒灼時間短，因此更有優(yōu)勢。

（2）細胞死亡在溫度達到45℃～50℃即可發(fā)生，而既往研究過程多數(shù)消融設備設定溫度達到95℃，且多數(shù)持續(xù)15min。在操作過程中，為避免組織炭化影響熱傳導，干擾消融，多數(shù)逐漸升溫且分為兩個階段消融。例如多數(shù)為10W持續(xù)2min，然后升高5W/min，到達目標溫度后持續(xù)15min。

6.4 術(shù)后RFA效果評估

（1）影像學評估：目前沒有可以被作為金標準的輔助影像學檢查手段，MR對于多灶性以及多中心的病變比較敏感，但對于良惡性的區(qū)分沒有明顯優(yōu)勢。但有些研究表明：對于術(shù)前術(shù)后病變對于RF的治療反應如何方面，MR有明顯優(yōu)勢[7]。（2）Noguchi認為RFA后的麥默通切除對于腫瘤切緣的判斷欠準確，Klimberg等[25]提出的乳腺癌RFA后的區(qū)段切除新技術(shù)不失為一種銜接RFA的好的外科手術(shù)方法。（3）建議在RFA同時進行腫瘤中心位置的標記，便于隨訪及對比。

7 小結(jié)

目前常見的微創(chuàng)治療研究不在少數(shù)，但離臨床廣泛應用還有一定的距離，其主要問題在于：（1）無法準確判斷腫瘤治療范圍大??；（2）如何保證腫瘤細胞的100%死亡；（3）如何進行后續(xù)的局部病變情況隨訪；（4）遠期預后效果?？偟膩碚f：如何保證局部病變控制及生存率與傳統(tǒng)的外科保乳手術(shù)相媲美成為最關鍵的問題。RFA創(chuàng)傷小、操作性強、治療時間短，并發(fā)癥少，可重復性強，因此使其在諸多微創(chuàng)治療手段中備受關注，成為研究熱點，從現(xiàn)有研究看來，RFA是一種較為安全有效的微創(chuàng)治療手段，但應用過程中有許多問題等待我們進一步研究解決：例如如何把握適應證、消融設備的選擇、術(shù)前術(shù)后評估手段的選擇以及如何評估消融后腫瘤的壞死情況等。最重要的是，RFA能否達到與保乳手術(shù)相同的預后有待進一步研究探討。

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R737.9

A

1001-0025（2011）05-0302-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.05.014

* 本文通訊作者。

趙 瑾（1985-），女，住院醫(yī)師，醫(yī)學博士。

2011-07-25

2011-09-05