伴銀屑病的急性髓系白血病類型及染色體核型分析

沈 軍，龍 紅，馬 亮，劉迎春，王立偉，湛玉良

（中日友好醫(yī)院 檢驗(yàn)科，北京 100029）

伴銀屑病的急性髓系白血病類型及染色體核型分析

沈 軍，龍 紅，馬 亮，劉迎春，王立偉，湛玉良?

（中日友好醫(yī)院 檢驗(yàn)科，北京 100029）

目的：探討急性髓系白血?。ˋML）與銀屑病之間的關(guān)系，并分析伴有銀屑病AML患者的染色體核型及療效特點(diǎn)。方法：調(diào)查本院2004～2010年100例AML患者銀屑病的發(fā)生率，并應(yīng)用G顯帶技術(shù)分析AML患者染色體核型。結(jié)果：AML患者中銀屑病伴發(fā)率為8%（8/100），其中7例為AML-M3，1例為AML-M5。AML-M3患者的銀屑病伴發(fā)率為25.9% （7/27），顯著高于非M3患者伴發(fā)率1.4%（1/73）和總體伴發(fā)率8%（均P＜0.05）。AML-M5患者銀屑病伴發(fā)率為5.3%（1/19），其它AML亞型未發(fā)現(xiàn)伴有銀屑病。73例獲得染色體核型患者中，非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常發(fā)生率13.7%（10/73）。伴銀屑病AML患者非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常發(fā)生率為50%（3/6），伴實(shí)體瘤AML患者發(fā)生率為100%（2/2），均高于不伴銀屑病或其它實(shí)體瘤的AML患者發(fā)生率7.7%（5/65）（P＜0.05）。AML-M3中2例伴t（15；17）平衡易位之外結(jié)構(gòu)異?；颊呔_(dá)到完全緩解。結(jié)論：伴銀屑病的AML患者中以AML-M3較為多見，伴銀屑病AML患者染色體核型容易出現(xiàn)非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常，伴銀屑病AML-M3中染色體非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異?？赡軐?duì)療效無(wú)影響。

急性髓系白血?。汇y屑?。蝗旧w；療效

Author’s addressDepartment of Clinical Laboratory，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100730，China

急性髓系白血病 （acute myeloid leukemia，AML）是造血干細(xì)胞克隆性疾病，是一組高度異質(zhì)性的惡性血液病，經(jīng)常伴有染色體重現(xiàn)性異常。而銀屑病是遺傳和環(huán)境等多種因素相互作用的多基因遺傳性疾病，確切機(jī)制不清。AML與銀屑病的關(guān)系近年來(lái)受到國(guó)內(nèi)學(xué)者關(guān)注，國(guó)外研究相對(duì)較少。有研究認(rèn)為是藥物誘發(fā)染色體畸變導(dǎo)致白血病，也有研究報(bào)道銀屑病患者本身存在易患白血病的傾向，伴銀屑病的AML患者更容易出現(xiàn)染色體非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常[1，2]。本研究分析了AML伴發(fā)銀屑病的特點(diǎn)，并對(duì)伴銀屑病AML患者的染色體核型及療效特點(diǎn)進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

100例初診AML患者均為2004年～2010年在中日友好醫(yī)院血液科住院患者，診斷和分型按FAB 標(biāo)準(zhǔn)[3]，男 50例、女 50 例；年齡 14～86 歲，中位年齡52歲。其中急性髓系白血病微分化型（M0）1 例，急性粒細(xì)胞白血病部分分化型（M2）31例，急性早幼粒細(xì)胞白血?。∕3）27例，急性粒單核細(xì)胞白血?。∕4）14例，急性單核細(xì)胞白血?。∕5）19例，紅白血?。∕6）8例。 100例患者中 73例獲得染色體核型檢測(cè)結(jié)果。

1.2 染色體制備分析方法

抽取骨髓5ml，取1×106個(gè)細(xì)胞，分別接種于含20%胎牛血清（美國(guó)Gibco公司產(chǎn)）和20%自身血漿的RPMI1640（美國(guó)Gibco公司產(chǎn)）培養(yǎng)體系中，并加入粒細(xì)胞刺激因子，終濃度0.03μg/ml，37℃培養(yǎng)24h，終止培養(yǎng)前2h加入秋水仙堿，終濃度0.1μg/ml。以0.075mol/ml的氯化鉀溶液進(jìn)行低滲30min，再以3：1的甲醇、冰乙酸溶液固定3次。4℃冰箱過(guò)夜后制片，采用姬姆薩G顯帶技術(shù)進(jìn)行核型分析，每個(gè)病例分析20個(gè)中期分裂相，核型描述參照 《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制（ISCN2005）》[4]。異?？寺〉拇_認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，至少有3個(gè)相同染色體丟失或至少有2個(gè)相同染色體增加的細(xì)胞；或至少有2個(gè)相同的染色體結(jié)構(gòu)異常細(xì)胞存在。應(yīng)用美國(guó)聯(lián)合生物公司Cyto Scan染色體圖像自動(dòng)分析系統(tǒng)進(jìn)行分析。

1.3 治療

AML中M3患者首選亞砷酸或全反式維甲酸（ATRA），其余AML采用標(biāo)準(zhǔn)柔紅霉素加阿糖胞苷（DA）或去甲氧柔紅霉素加阿糖胞苷（IA）或米托蒽醌加阿糖胞苷（MA）等誘導(dǎo)方案化療。療效評(píng)定參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS12.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

2 結(jié)果

2.1 AML患者中銀屑病伴發(fā)率

100例AML患者伴發(fā)銀屑病8例 （8%），其中7例為AML-M3，1例為 AML-M5。27例AMLM3患者銀屑病伴發(fā)率為25.9% （7/27），明顯高于非 AML-M3 伴發(fā)率 1.4%（1/73）（P＜0.05） 和總體伴發(fā)率8%（P＜0.05）。19例AML-M5患者銀屑病伴發(fā)率為5.3%（1/19），其余AML亞型均未發(fā)現(xiàn)伴有銀屑病。

2.2 伴銀屑病AML患者染色體核型特點(diǎn)

共73例有染色體核型檢測(cè)結(jié)果，其中伴銀屑病的AML中有6例，具體核型見表1。表1示，7例AML-M3患者中6例完全緩解（CR），1例部分緩解（PR）；1 例 AML-M5 患者無(wú)緩解（NR）。

73例檢測(cè)染色體核型患者中，13.7%（10/73）存在非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常，具體見表2。伴銀屑病AML患者發(fā)生率（50%）與伴有實(shí)體瘤AML患者發(fā)生率（100%），顯著高于不伴有銀屑病或其它實(shí)體瘤的AML患者發(fā)生率7.7%（P＜0.05）。2例伴有腫瘤AML患者中1例為AML-M3，曾患甲狀腺癌；另外1例為AML-M6，曾患食管癌。

19例有染色體核型結(jié)果的AML-M3患者中，3例伴有 t（15；17）易位之外的非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常，其中2例伴發(fā)銀屑病，1例伴發(fā)甲狀腺癌。

表1 伴銀屑病的AML患者染色體核型特點(diǎn)及療效

表2 染色體非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常發(fā)生情況

3 討論

自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所發(fā)現(xiàn)乙亞胺相關(guān)性白血病病例后，有關(guān)藥物像乙雙嗎啉等使銀屑病患者繼發(fā)白血病的臨床和實(shí)驗(yàn)報(bào)道逐漸增多，乙雙嗎啉的致白血病作用已得到共識(shí)，另外銀屑病本身可能也增加銀屑病相關(guān)AML的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

本研究對(duì)本院近年來(lái)100例AML患者的銀屑病發(fā)生率進(jìn)行了調(diào)查，其伴發(fā)率為8%，高于我國(guó)一般人群中銀屑病的患病率0.123%[6]。在本研究中，銀屑病在AML-M3亞型的發(fā)生率為27.7%（7/27），顯著高于總體發(fā)生率和其它亞型發(fā)生率，同時(shí)AML-M3患者占所研究伴銀屑病AML患者的87.5%（7/8），我們推測(cè)AML-M3與銀屑病關(guān)系較為密切。在Wang等[1]的相關(guān)研究中，最常見的亞型也為AML-M3，占所研究病例的53%。本研究病例中未發(fā)現(xiàn)AML-M2患者伴發(fā)銀屑病，與其它研究不一致，可能與總樣本數(shù)較少有關(guān)。

對(duì)于銀屑病與AML-M3亞型關(guān)系密切這一現(xiàn)象，相關(guān)研究提示兩者之間可能具有內(nèi)在的聯(lián)系。AML-M3的遺傳學(xué)特征是位于15號(hào)染色體的早幼粒白血病基因（PML）和位于17號(hào)染色體維甲酸受體（RARα）基因重排形成PML/RARα融合基因，全反式維甲酸（ATRA）治療有效。而早幼粒白血病基因在銀屑病的發(fā)生中可能起著重要作用，在銀屑病患者進(jìn)行期斑塊型皮損中PML蛋白表達(dá)高于相鄰非皮損區(qū)及恢復(fù)期皮損，而正常表皮卻基本不表達(dá)[7]。應(yīng)用他扎羅?。ㄖ饕煞质蔷SA酸）治療銀屑病，PML表達(dá)降低非常顯著，提示他扎羅汀可能通過(guò)某種機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)表皮PML的基因表達(dá)，從而抑制銀屑病表皮細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其正常分化[8]。

本研究中伴銀屑病AML患者中染色體核型非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常發(fā)生率為50%（3/6）。伴銀屑病的 AML-M3患者 t（15；17）平衡易位之外的結(jié)構(gòu)異常的發(fā)生率為40%（2/5）。He等[9]觀察了16例尋常型銀屑病繼發(fā)白血病患者，其中8例進(jìn)行染色體G顯帶分析，6例 AML-M3患者顯示 t（15；17）易位，4例同時(shí)伴有其它核型異常，1例AMLM2 型患者為 t（8；21）易位，1 例 AML-M3 型患者為正常核型，非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常核型發(fā)生率50%（4/8），與本研究結(jié)果一致，其中AML-M3平衡易位之外結(jié)構(gòu)異常發(fā)生率66.7%（4/6），高于本研究的40%發(fā)生率。在Xue等[10]的研究中，14例乙雙嗎啉所致繼發(fā)性的急性非淋巴細(xì)胞白血病的染色體研究結(jié)果顯示，8例AML-M3中 75%伴有 t（15；17）易位之外的結(jié)構(gòu)異常，也高于本研究40%的發(fā)生率。在Wang等[1]的研究中，45.7%的AML患者伴有非重現(xiàn)性染色體異常，與本研究中50%的發(fā)生率較接近。

根據(jù)染色體核型預(yù)后分組將t（15；17）易位歸為預(yù)后良好組，復(fù)雜核型歸為預(yù)后不良組（≥3條染色體異常定義為復(fù)雜核型）[11]。本研究中2例患者具有t（15；17）易位同時(shí)伴有其它結(jié)構(gòu)異常，實(shí)際上均為復(fù)雜核型，但在臨床上均達(dá)到CR，可見伴銀屑病的AML-M3患者雖然染色體核型為復(fù)雜核型，但臨床療效可以達(dá)到CR，與劉玉莉等[5]報(bào)道的較一致。

本研究中共73例有染色體核型結(jié)果的患者中，10例（13.7%）患者存在非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常。伴銀屑病AML患者染色體核型非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常的發(fā)生率為50%（3/6），伴有腫瘤AML患者為100%（2/2），二者均高于不伴有銀屑病或其它腫瘤的AML患者發(fā)生率7.7%（5/65）。對(duì)于該現(xiàn)象，有研究認(rèn)為部分銀屑病患者自身染色體存在不穩(wěn)定性和DNA修復(fù)能力缺陷，其染色體脆性位點(diǎn)明顯高于正常人。邱鏡瀅等[12]對(duì)14例銀屑病初治患者外周血染色體進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)8例非整倍體明顯增高，其中5例為超二倍體增高，3例亞二倍體增高，染色體G顯帶分析均未發(fā)現(xiàn)克隆性的結(jié)構(gòu)異常。表明這些患者的染色體具有體細(xì)胞不穩(wěn)定性，而體細(xì)胞染色體不穩(wěn)定性往往可能造成細(xì)胞增殖分化的異常，并與體細(xì)胞惡變或癌基因突變傾向密切相關(guān)，因此很可能是這部分患者易患白血病的原因之一。

本研究中19例有染色核型結(jié)果的AML-M3患者中，共3例伴有t（15；17）易位之外結(jié)構(gòu)異常，其中2例伴銀屑病，1例伴發(fā)甲狀腺癌，而不伴銀屑病或腫瘤患者均未出現(xiàn)非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常。這進(jìn)一步說(shuō)明銀屑病或腫瘤患者基因組具有不穩(wěn)定性，更容易出現(xiàn)非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常。

在伴銀屑病AML-M3患者中，非重現(xiàn)性染色體結(jié)構(gòu)異常對(duì)臨床療效可能沒(méi)有影響，銀屑病與AML關(guān)系尚有待于積累病例進(jìn)一步觀察。

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Analysis of the subgroups of acute myeloid leukemia with psoriasis and the characteristics of chromo-some

SHEN Jun，LONG Hong，MA Liang，et al//Journal of China-Japan Friendship Hospital，2011 Oct，25（5）：263-266

Objective：To explore the relationship between acute myeloid leukemia（AML）and psoriasis and analyze the characteristics of chromosome and efficacy in AML patients with psoriasis.Methods：The incidence of psoriasis in 100 AML patients who treated in the hospital from 2004 to 2010 were investigated，and G banding techniques was used to analysis karyotype.Results：The incidence of psoriasis in AML patients was 8%，and seven patients were AML-M3，one patient was AML-M5.The incidence of psoriasis in AML-M3 patients was 25.9%（7/27），which was higher than the incidence of non-M3 patients 1.4%（1/73）（P＜0.05）and AML patients 8%（P＜0.05）.The incidence of psoriasis in AML-M5 patients was 5.3%（1/19），and the psoriasis was not seen in the other subgroups.The incidence of nonrecurrent chromosome aberration was 13.7%（10/73）in all the 73 patients who acquired chromosome results.The incidence of nonrecurrent chromosome aberration was 50%（3/6）in the AML patients with psoriasis，and the incidence was 100%（2/2）in patients with tumor，and both of which were higher than patients without psoriasis or tumor.Two AML-M3 patients with nonrecurrent aberrations besides t（15；17）translocation achieved complete remission.Conclusion：AML-M3 subgroup is common in AML patients with psoriasis，and nonrecurrent chromosome aberrations are more common.Nonrecurrent chromosome aberrations maybe have no effect on efficacy of AML-M3 patients with psoriasis.

acute myeloid leukemia；psoriasis；chromosome；efficacy

R733.3

A

1001-0025（2011）05-0263-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.05.002

*本文通訊作者。

沈 軍（1967-），女，主管技師。

2011-07-04

2011-08-16