阿司匹林抵抗的產(chǎn)生和如何防治

王亞娟 韓文勇

阿司匹林屬于非甾體類抗炎藥，盡管被廣泛應(yīng)用于臨床已有百余年，但有關(guān)其作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究一直在進(jìn)行。阿司匹林由最初的被用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等逐漸轉(zhuǎn)變到用于抗血栓，尤其在心血管事件的二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用最廣，減少了大約25%的心血管事件的發(fā)生。臨床上有5%～60%的患者雖常規(guī)服用阿司匹林，卻不能有效地抑制血小板的活性，這種現(xiàn)象被稱為阿司匹林抵抗。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的確切原因還不明確，可能與藥物間的相互作用、劑量不足等有關(guān)。但到目前為止，仍無(wú)法用同一機(jī)制解釋所有的阿司匹林抵抗，并且，很多研究所得出的結(jié)果是矛盾的。因此，認(rèn)為在具有阿司匹林抵抗的人群中可能存在一定的群體特征性，也正因如此導(dǎo)致了阿司匹林抵抗的復(fù)雜性。期望用同一機(jī)制解釋所有的阿司匹林抵抗現(xiàn)象是不可行的，應(yīng)當(dāng)針對(duì)不同群體做更多的研究工作。按照傳統(tǒng)中醫(yī)理論，結(jié)合心血管疾病多病程較長(zhǎng)，且在存在阿司匹林抵抗的人群中多反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，應(yīng)將其歸屬于絡(luò)病的范疇。聯(lián)合應(yīng)用具有扶正化濁，活血解毒通絡(luò)功效的中藥，發(fā)揮中醫(yī)中藥辨證論治和整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，也許可以解決具有不同群體特征性的阿司匹林抵抗的問(wèn)題，從而更有效地預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。

1 阿司匹林抵抗(AR)產(chǎn)生的可能機(jī)制

1.1 與環(huán)氧化酶的關(guān)系 環(huán)氧化酶(COX)存在兩種異構(gòu)體，即環(huán)氧化酶1(COX-1)和環(huán)氧化酶2(COX-2)。阿司匹林的抗血小板效應(yīng)，主要是通過(guò)使COX-1失活而達(dá)到抑制血栓素A2合成的目的。對(duì)于AR的研究，許多學(xué)者將眼光投向COX-2。COX-2主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及血小板中。COX-2為誘導(dǎo)酶，可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)激活，在多種病理情況下作用增強(qiáng)，是PGH2生成的另一條途徑。即使接受阿司匹林治療，COX-2產(chǎn)生的PGH2亦可恢復(fù)血小板生成TXA2的能力，并促進(jìn)TXA2合成，從而誘導(dǎo)血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表達(dá)程度不同，而且COX-2也存在于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的炎性細(xì)胞，如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。當(dāng)有炎癥刺激時(shí)，COX-2在有核細(xì)胞中的表達(dá)可增強(qiáng)10到20倍。阿司匹林對(duì)COX-2的抑制作用比COX-1低170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能發(fā)揮其抗血栓作用，這可能是血小板中存在較高濃度COX-2的患者發(fā)生AR的一個(gè)機(jī)制。對(duì)于此類患者群，祛除導(dǎo)致COX-2表達(dá)增強(qiáng)的誘因是較為理想的治療措施，單純?cè)黾影⑺酒チ值膭┝渴遣豢尚械?。理論上講，可加用選擇性COX-2抑制劑，如塞來(lái)考昔、羅非考昔 等，但由于兩藥合用的不良反應(yīng)加大，且選擇性COX-2抑制劑對(duì)心腦血管疾病的影響一直存在爭(zhēng)議，故對(duì)選擇性COX-2抑制劑還需謹(jǐn)慎使用。

1.2 藥物間的相互作用 在心血管事件的二級(jí)預(yù)防中，除服用阿司匹林外，患者常需同時(shí)服用降脂藥、降糖藥以及其他非甾體類抗炎藥等，而這些藥物與阿司匹林之間可能存在一定的相互作用。對(duì)于諸如非甾體類藥物布洛芬是否會(huì)對(duì)阿司匹林抑制血小板活性構(gòu)成拮抗作用，研究發(fā)現(xiàn)布洛芬可以競(jìng)爭(zhēng)性地阻COX-1，從而導(dǎo)致AR的發(fā)生。但是新近研究又否認(rèn)了這一指控，在健康受試者中，服用阿司匹林81 mg/次，1次/d，連續(xù)8 d，然后，隨機(jī)分為兩組，一組加服布洛芬400 mg/次，3次/d，連續(xù)10 d，另一組加服安慰劑，結(jié)果表明，布洛芬治療組在對(duì)血栓素B2的抑制作用方面與安慰劑組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此在心血管事件的二級(jí)預(yù)防中，單用阿司匹林是不現(xiàn)實(shí)的，多種藥物共用是客觀存在的.

1.3 與劑量的關(guān)系 阿司匹林防治心血管疾病的有效劑量存在明顯的個(gè)體差異，現(xiàn)在尚無(wú)充分證據(jù)說(shuō)明阿司匹林抗血栓效應(yīng)具有劑量相關(guān)性。在對(duì)心梗、中風(fēng)等疾病的二級(jí)預(yù)防中，長(zhǎng)期服用阿司匹林的推薦劑量為75～160 mg/d，對(duì)于急性事件，至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能。由于個(gè)體差異的存在，目前所有的研究尚未形成一個(gè)最佳劑量。對(duì)于那些對(duì)阿司匹林敏感的群體，只需小劑量(50～75 mg/d)就可以達(dá)到防治目的，對(duì)于不甚敏感的人群，即使加大劑量，效果也往往很不理想。況且由于其胃腸道的副作用，單純靠增加劑量是不可行的。另有研究發(fā)現(xiàn)，與普通的阿司匹林片相比，相同劑量的阿司匹林腸溶片生物利用度較低，這也可能是導(dǎo)致個(gè)體之間有效劑量不一致的原因之一。此外，血小板的激活途徑也是多樣的，阿司匹林的阻斷不能涵蓋所有的途徑。如有研究發(fā)現(xiàn)AR患者的血小板對(duì)腺苷二磷酸(ADP)極為敏感，并可被其激活，這可能是對(duì)AR的另一種解釋。

1.4 其他因素 如在疾病過(guò)程中，機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性的影響，包括年齡、遺傳等因素。在穩(wěn)定的冠心患者群中，22%的患者在休息狀態(tài)時(shí)對(duì)阿司匹林敏感，而運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后立即變?yōu)锳R。復(fù)發(fā)中風(fēng)與只發(fā)生過(guò)單次中風(fēng)的患者相比，其由ADP誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)明顯增強(qiáng)。心血管手術(shù)期間，阿司匹林的抗血小板效應(yīng)明顯降低。吸煙患者中，AR的發(fā)生率明顯增高。血小板膜上糖蛋白的多態(tài)性與血小板對(duì)阿司匹林的敏感性有一定的相關(guān)性，在發(fā)生AR和對(duì)阿司匹林不甚敏感的人群中，年齡有增加的趨勢(shì)。

3 AR的防治策略

對(duì)于已出現(xiàn)AR的人群，可考慮聯(lián)合其他抗小板藥物或以其他藥物替代。但其他抗血小板聚集藥物，也存在著類似AR的同樣現(xiàn)象，如氯吡格雷抵抗。另一方面，兩種抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用，會(huì)使嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)性增高，且氯吡格雷等藥的價(jià)格較高，不適合長(zhǎng)期服用，因此，聯(lián)合應(yīng)用其他抗血小板藥物或替代用藥也不是一種理想的方法。在此種情況下，我們可以在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中尋求解決的方法。由于阿司匹林抵抗的存在，使心血管疾病不能有效地預(yù)防和控制而反復(fù)發(fā)作，且多病程較長(zhǎng)。久病入絡(luò)，屬于中醫(yī)學(xué)絡(luò)病的范疇，總屬本虛標(biāo)實(shí)，正虛阻絡(luò)為基本病機(jī)。正虛多為脾腎虧虛，脾腎不足，運(yùn)化失健，血行滯澀，化而為瘀，濁瘀郁久還可化毒，最終痰瘀濁毒阻于絡(luò)脈而致諸多疾病的發(fā)生。鑒于此病機(jī)特點(diǎn)，針對(duì)存在阿司匹林抵抗的人群，可以考慮結(jié)合具有扶正化濁，祛瘀解毒通絡(luò)功效的中藥進(jìn)行治療，發(fā)揮中醫(yī)中藥辨證論治和整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，對(duì)除血栓外的其他高危因素，如高血壓、高血脂等，也可起到一定的綜合控制作用。這樣也許可以更大程度地解決AR問(wèn)題，從而更有效地預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。