獲得性再生障礙性貧血藥物治療選擇

張鳳奎，井麗萍(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院貧血治療中心，天津 300020)

再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA，簡稱“再障”)是一以外周血血細胞減少、骨髓造血細胞增生減低而無異常細胞浸潤和纖維組織增生為特征的骨髓造血衰竭綜合征。根據(jù)病因不同，再障可分為先天性和獲得性，獲得性再障占絕大多數(shù)。先天性再障除支持治療外，多缺乏有效的治療藥物，最終其造血衰竭治療依賴造血干細胞移植(SCT)。獲得性再障對其嚴(yán)重程度明確判斷加以確定。本文主要對AA治療中藥物的選擇及作用做一介紹。

1 藥物治療的目標(biāo)

再障需要綜合治療。支持治療是在免疫治療取得療效前重要組成部分，也是重型/極重型再障(SAA/VSAA)患者生存的保障，除了血液制品輸注和保護性隔離外，還包括粒缺發(fā)熱的抗感染治療，以及刺激粒細胞生長的藥物治療，以期提高中性粒細胞計數(shù)增加抗感染療效。

本病發(fā)病機制主要為免疫異常致造血干細胞衰竭，故免疫抑制治療應(yīng)能有效抑制再障異常免疫，一經(jīng)明確診斷盡早實施，以“不失時機地挽救瀕死的造血干細胞”，提高治療反應(yīng)率和療效質(zhì)量。再障治療的目標(biāo)是恢復(fù)骨髓造血，獲得長時間無事件生存;近期目標(biāo)是加快造血恢復(fù)，提高一次治療的有效率，降低復(fù)發(fā)率。

2 藥物治療原則

年輕的重型再障患者，若有合適的人類白細胞抗原(HLA)相合同胞供者，一線治療首選allo-HSCT。年齡超過40歲或缺乏合適同胞供者的重型再障，以及輸血制品依賴的非重型再障，或雖非輸血依賴但造血衰竭呈進行性發(fā)展者均應(yīng)接受免疫抑制藥物治療。IST原則包括:(1)盡早治療，以挽救更多殘存造血細胞;(2)聯(lián)合治療，標(biāo)準(zhǔn)方案為ATG+CsA，研究表明其獲得治療反應(yīng)早期明顯高于而這各自單獨治療;(3)獲得治療反應(yīng)者，CsA需緩減、慢停，以減少復(fù)發(fā);(4)為降低治療相關(guān)并發(fā)癥，老年人可采用減低強度的IST。

3 藥物治療

3.1 抗胸腺細胞球蛋白(ATG)

再障的發(fā)病是因為機體免疫異常，如 CTL活化、HLADR15過表達、抑制血細胞增生的T細胞克隆性或者寡克隆增殖、造血負(fù)調(diào)控因子IL-2、TNFα及IFNγ異常升高，導(dǎo)致造血干細胞生長受抑制。ATG是應(yīng)用人類胎兒胸腺細胞免疫動物獲取的多克隆免疫球蛋白，目前市場上可選擇的藥物有兔ATG(rATG)、馬ATF(hATG)、豬 ATG(pATG)，均具有強免疫抑制作用，其中兔的免疫抑制效力最強，能抑制AA患者異常免疫，其確切作用機制不詳。藥物半衰期2～3 d，81%患者用藥后第90 d仍能檢測到藥物殘留。

單用ATG治療SAA/VSAA，可能因免疫強度不足或者隨藥物代謝衰減而療效減弱，雖然長期生存無差別，但治療反應(yīng)的質(zhì)量及近期療效不如ATG與環(huán)胞素的聯(lián)合免疫抑制治療，后者療效可達60%～80%。本藥應(yīng)用時需加用糖皮質(zhì)激素減輕輸注即刻不良作用，絕大部分患者耐受性好。即刻不良作用包括發(fā)熱、白細胞及血小板計數(shù)減少、皮疹等;輸注后7～14 d可能出現(xiàn)血清病反應(yīng)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等，糖皮質(zhì)激素可減輕血清病反應(yīng)。ATG治療后因其強烈的免疫抑制效應(yīng)，患者短期內(nèi)處于免疫缺陷狀態(tài)，加之粒細胞減少甚至缺乏，須保護性隔離及預(yù)防性應(yīng)用抗生素。

3.2 環(huán)胞素(CsA)

CsA是一個脂溶性的多肽環(huán)，為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑能阻斷多種細胞因子合成，其最主要作用是阻斷免疫活性細胞的IL-2的效應(yīng)環(huán)節(jié)，對T細胞，尤其是TH細胞有較好的選擇性抑制作用，干擾其活化，而對其他的免疫細胞的抑制作用則相對較弱，被公認(rèn)為強力活性的免疫抑制劑。CsA常用于免疫功能異常疾病、器官移植后抗排異藥物以及HSCT后GVHD的預(yù)防與治療等，目前CsA是各種嚴(yán)重程度再障不同治療方法中最基礎(chǔ)的一線用藥。

CsA生物利用度約30%(5% ～70%)，血漿半衰期19 h，大多數(shù)患者耐受良好，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為毛發(fā)增多、牙齦增生、高血壓、肝腎損害、胃腸道不適，很少見到的神經(jīng)系統(tǒng)損害等等。藥物的劑量根據(jù)血藥濃度進行調(diào)整，一般遵循原則在C0200～400，C2一般不高于1 000，在臟器功能能耐受范圍即可。如果出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)或肝腎、神經(jīng)系統(tǒng)損害，建議減量或者停藥觀察。在治療有效的患者血象達正?；蜃罴阎委熜Ч辽?個月以上開始緩慢減量，以減少其復(fù)發(fā)可能。有效患者治療需服用CsA 24～36個月，如6個月判斷無效，建議停藥調(diào)整治療方案。

CsA代謝需經(jīng)肝酶CYP，而影響其代謝的藥物有很多，故在合并用藥時需監(jiān)測藥物濃度隨時調(diào)整使劑量在合理有效范圍內(nèi)。

3.3 環(huán)磷酰胺(CTX)

CTX是雙功能烷化劑的一種，一般常作為化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療腫瘤。除細胞毒作用外，CTX具有強大的免疫抑制作用。在AA最早應(yīng)用是在allo-HSCT移植預(yù)處理中，后來注意到部分患者供者造血干細胞未植活，而患者血象慢慢恢復(fù)至正常，遂發(fā)現(xiàn)其在非移植AA治療中的作用。國內(nèi)外均有醫(yī)院及研究機構(gòu)將其作為SAA/VSAA治療的選擇之一。一般用量為30 ～50 mg·kg－1·d－1×4 d，在治療過程中應(yīng)用美司鈉以減輕代謝產(chǎn)物對泌尿道的影響減少出血性膀胱炎的發(fā)生。因其具有細胞毒作用，短期內(nèi)血細胞減少更甚，加之藥物對胃腸道黏膜屏障的損傷，需要注重對消化道黏膜保護以預(yù)防胃腸道感染的發(fā)生。烷化劑遠期不良反應(yīng)有致腫瘤可能，對患者應(yīng)長期隨訪。

我院自2002年開始應(yīng)用CTX+CsA治療SAA/VSAA，7年時間治療58例，與同期應(yīng)用ATG+CsA聯(lián)合治療120例患者相比，雖中性粒細胞恢復(fù)時間略延長，但有效率及長期生存率并無明顯差別，而住院費用卻大大節(jié)省，因此為經(jīng)濟困難SAA患者提供了新的可行的治療選擇。

3.4 其他免疫抑制劑

嗎替麥考酚酯(驍悉，MMF):為次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑，最早用于實體器官移植抗排異作用，目前也用于其他免疫異常疾病的治療。2003年曾有報道聯(lián)合應(yīng)用hATG及CsA、MMF治療SAA，其總有效率并無明顯提高;目前在AA中的定位為一線免疫抑制劑無效的患者可試用MMF治療，療效不肯定。

西羅莫司(sirolimus):又稱雷帕霉素(rapamycin)，是一種大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫抑制劑，能阻斷T淋巴細胞活化的后期反應(yīng)抑制細胞從G1期進入S期，阻斷IL-2與其受體的結(jié)合，使Tc、Td細胞不能成為具有免疫應(yīng)答作用的致敏性T淋巴細胞，從而發(fā)揮其免疫抑制作用。曾有隨機研究SAA治療將西羅莫司加入聯(lián)合治療組，于第6個月判斷血液學(xué)療效反應(yīng)，2組(ATG+CsA、ATG+CsA+西羅莫司)無明顯差異(50%vs．51%)，可試用于CsA無效或者不耐受患者的替代治療，療效不確切。

3.5 雄激素

既往認(rèn)為雄激素能刺激促紅細胞生成素(EPO)的分泌，增加幼紅細胞對EPO的敏感性，現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)雄性激素對AA治療機制是因為其增加了端粒酶活性，延緩端?？s短，從而改善血細胞減少。鑒于該作用機制，認(rèn)為雄激素雖能改善外周血參數(shù)，但可能并不抑制或逆轉(zhuǎn)造血干祖細胞的凋亡。目前研究尚未證實雄激素對AA的免疫異常有何影響。

臨床常用的雄激素包括司坦唑醇(康力龍)、丙酸睪丸酮等，因其較強的男性化特征不良反應(yīng)，如非特別必要，不作為一線治療選擇，尤其是年輕女性及兒童患者。也有女性患者因血小板計數(shù)遠低于正常致月經(jīng)周期延長，經(jīng)量明顯增多，可應(yīng)用雄激素減少經(jīng)量甚至藥物性閉經(jīng)，減少失血量對提升血紅蛋白有一定幫助。

3.6 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素單用對再障無治療作用，小劑量短期應(yīng)用可改善皮膚黏膜出血。在ATG治療過程中聯(lián)合應(yīng)用可減少藥品不良反應(yīng)。目前對大劑量激素沖擊治療AA弊大于利已達成共識，因會導(dǎo)致嚴(yán)重的真菌感染、消化道黏膜損傷引發(fā)消化道重度感染等致死性并發(fā)癥。而激素的不良反應(yīng)比較明顯，如感染、股骨頭壞死、消化道出血、高血壓、高血糖、骨髓脂肪化、骨質(zhì)疏松等。

3.7 支持治療藥物:細胞生長因子及抗生素的應(yīng)用

SAA患者雖然全血細胞減少，但血細胞生長刺激因子如EPO、IL-6、IL-11、TPO、SCF、GM-CSF 單獨用于再障治療無效，并且其不良反應(yīng)會出現(xiàn)體內(nèi)抗體、出血、栓塞、過敏、心律失常等，不推薦常規(guī)應(yīng)用。

而粒細胞刺激因子G-CSF在治療前短時間應(yīng)用可提示造血衰竭嚴(yán)重程度，在SAA/VSAA治療期間應(yīng)用可能加快IST后中性粒細胞反應(yīng)，雖不能減少感染機會，但能可減少嚴(yán)重感染的發(fā)生，縮短感染發(fā)熱天數(shù)和住院天數(shù)。有報道可能導(dǎo)致-7染色體的異常，促進向MDS克隆轉(zhuǎn)化，故標(biāo)準(zhǔn)方案不常規(guī)推薦。

因SAA患者處于粒細胞減少甚至缺乏狀態(tài)，再疊加免疫抑制劑治療，感染是常見的并發(fā)癥，死亡風(fēng)險極大。但半數(shù)患者不能查及明確感染灶。致病微生物明確的感染少見，故臨床醫(yī)師常采用初始經(jīng)驗治療策略，應(yīng)參照粒缺伴發(fā)熱各種指南原則進行。對抗生素的選擇需了解當(dāng)?shù)匚⑸锔腥绢愋图八幟羟闆r，按照可能性最大的病原菌進行針對性治療。最好靜脈應(yīng)用強力、廣譜抗生素制劑，覆蓋寬泛的、可能的病原微生物，尤其是很快致患者死亡的病原微生物如革蘭陰性桿菌，盡可能挽救患者生命，使患者得到有效治療的時機。

4 藥物治療的調(diào)整

對于NSAA治療無效或病情進展為SAA患者治療遵循SAA治療原則。而SAA治療CsA+ATG 1個療程約30%～40%患者無效，下一步選擇何種治療方法需要個體化。目前建議對年齡＜50歲患者下一步選擇造血干細胞移植，而＞50歲或者無配型相合無關(guān)供者或經(jīng)濟無法負(fù)擔(dān)SCT患者可考慮換用二次免疫抑制治療，二次IST均無效者不主張進行第3次SCT，可考慮試驗中的治療方法，甚至三線無明顯臟器不良反應(yīng)的藥物如司坦唑醇片(康力龍)、達那唑、左咪唑、小莨菪堿等，同時加強支持治療以提高生存質(zhì)量。而對于需長期輸血支持治療患者病程中需注意監(jiān)測血清鐵蛋白，如發(fā)生繼發(fā)性鐵過載，可輔以祛鐵治療。