時辰藥理學(xué)與合理用藥

唐玉亮，周安榮，常 剛

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所藥劑科，重慶 400042;2.重慶醫(yī)科大學(xué)管理學(xué)院·重慶市醫(yī)學(xué)與社會發(fā)展研究中心，重慶 400016)

藥物作為一種外源性化學(xué)物質(zhì)，在疾病治療中必須與機(jī)體內(nèi)在的生物節(jié)律變化相適應(yīng)，才能更好地發(fā)揮療效。擇時治療不是可有可無，對于某些治療方案甚至是必須遵守的原則。擇時用藥順應(yīng)了人體生物節(jié)律的變化，可充分調(diào)動人體積極的抗病因素，增強(qiáng)藥物療效，減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生;還可誘導(dǎo)紊亂的人體節(jié)律恢復(fù)正常，有利于疾病的治療，使臨床用藥更加有效、安全、經(jīng)濟(jì)、合理。筆者就時辰藥理學(xué)對于臨床合理用藥的重要性和各種常見藥物的合理應(yīng)用綜述如下。

1 晝夜節(jié)律與時辰藥理學(xué)(hronopharmacology)

機(jī)體內(nèi)各種生理活動按一定的時間順序呈現(xiàn)有規(guī)律的周期性變化，這種變化的節(jié)律稱為生物節(jié)律。以日為周期的稱為晝夜節(jié)律。人體的生理變化具有生物周期性，機(jī)體的晝夜節(jié)律改變了藥物體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)，致使藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝和排泄等也有晝夜節(jié)律性變化。例如，心力衰竭患者對洋地黃、地高辛、西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性以凌晨4∶00最高，比其他時間給藥療效約高40倍[1]。早晨7∶00口服安定5 mg，血藥濃度1 h后達(dá)最高峰值，半衰期為3 h，而于19∶00給藥則需4 h才能達(dá)到血藥濃度峰值，半衰期為30 h，若19∶00皮下注射水楊酸鈉1 mg，藥物可在體內(nèi)停留17 h，而7∶00注射則可在體內(nèi)停留22 h[2]。時辰藥理學(xué)是自20世紀(jì)50年代開始興起的一門研究藥物與生物晝夜節(jié)律性關(guān)系及相互影響的邊緣學(xué)科[3]，主要研究機(jī)體的晝夜節(jié)律對藥物作用和體內(nèi)過程的影響，以及藥物對機(jī)體晝夜節(jié)律的影響。臨床給藥方案的設(shè)計一般基于藥代動力學(xué)參數(shù)和具體給藥方式，很少考慮人體與藥物的時辰藥理學(xué)特征。在臨床用藥時，利用時辰藥理學(xué)將有助于確定合理治療用藥方案，選擇最佳用藥時機(jī)，提高藥物的療效，減少藥物劑量和不良反應(yīng)。

2 利用時辰藥理學(xué)選擇最佳給藥時間

2.1 需早上或上午使用的藥物

激素類藥物∶腎上腺皮質(zhì)激素是臨床經(jīng)常使用的藥物，其分泌節(jié)律呈晝夜節(jié)律性變化。人體內(nèi)激素的分泌高峰在早晨7∶00～8∶00，谷值在午夜00∶00，因此必須長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥的患者應(yīng)采用早晨1次給藥或隔日早晨1次的給藥方法，以減輕其對丘腦－腺垂體－腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的反饋抑制，減少腎上腺皮質(zhì)功能下降甚至皮質(zhì)萎縮的嚴(yán)重后果[4]。如糖皮質(zhì)激素用量過大，對丘腦－腺垂體－腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的抑制可持續(xù)2 d，至第3個周期才能恢復(fù)正常節(jié)律。故用地塞米松、潑尼松、潑尼松龍等控制某些慢性疾病時，采用每晨7∶00～8∶00 1次或隔日1次的給藥法，不易發(fā)生庫欣綜合征等不良反應(yīng)，療效亦不降低[5]。風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性患者則應(yīng)在凌晨4∶00～5∶00服用激素藥物，因為每日清晨人體的免疫反應(yīng)最強(qiáng)有力，此時患者關(guān)節(jié)脹痛等癥狀最嚴(yán)重，在凌晨用藥療效最佳。

降壓藥∶人的血壓在24 h內(nèi)起伏不定，呈“二峰一谷”的狀態(tài)波動∶即 9∶00～11∶00 和 16∶00～18∶00 最高，從 18∶00 時起開始緩慢下降，至次日凌晨2∶00～3∶00最低，尤其是老年高血壓患者的這一節(jié)律更為明顯?；颊咴谘獕哼_(dá)高峰時，常出現(xiàn)頭暈、頭痛等癥狀，且易發(fā)生腦出血，而血壓最低時又易發(fā)生腦動脈供血不足，血流緩慢易形成腦血栓或冠脈血栓。因此，“二峰一谷”的時段稱為高血壓患者的潛在危險期。故高血壓患者應(yīng)將服藥時間由傳統(tǒng)的每日3次改為7∶00和14∶00兩次為宜，使藥物作用達(dá)峰時間正好與血壓自然波動的兩個高峰期吻合，可產(chǎn)生最好的降壓效應(yīng)。尼群地平、卡托普利片以清晨1次頓服2片為宜。老年高血壓患者如清晨1次頓服效果不滿意，至下午仍有血壓高峰出現(xiàn)，則可在15∶00左右再加服1片。而美托洛爾、吲達(dá)帕胺、珍菊降壓片等降壓藥，以9∶00 ～10∶00 或 14∶00 ～16∶00 服用為宜[6]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑恩納普利，在上午7時用藥，其降壓作用可持續(xù)12 h[7]。

抗心絞痛藥∶心絞痛、心肌梗死、急性心肌缺血等心臟疾患發(fā)作時間多為清晨和上午，心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律高峰為6∶00～12∶00，而治療心絞痛藥的療效也存在晝夜節(jié)律性。因此，擇時給予心血管藥物尤為重要。三硝酸鹽藥物在午前使用可明顯擴(kuò)張冠狀動脈，治療心絞痛，而在午后使用同樣劑量的三硝酸鹽和二硝酸鹽類藥物卻無法擴(kuò)張冠狀動脈。德國和美國的臨床研究表明，二硝酸鹽和硝酸鹽類藥物在6∶00～12∶00對患者的心電圖ST段具有最有利的影響，用藥后5～6 h藥效達(dá)到最高峰，因此建議這一類患者最好在早晨醒來立即服用硝酸鹽類藥物[8]。β－受體阻滯劑普萘洛爾在8∶00和11∶00服用，可大大減少患者的心搏數(shù)，抑制心臟病發(fā)作，而凌晨2∶00服用則不能有效抑制心動過速。隔日口服阿司匹林325 mg可以明顯抑制早晨6∶00～9∶00的心肌梗死發(fā)作高峰，對其他按時辰發(fā)作的心肌梗死預(yù)防作用較弱。故心絞痛患者宜早晨醒來時服用抗心絞痛藥[9]。

強(qiáng)心苷類藥∶心力衰竭患者對洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性在凌晨4∶00最高，比其他時間給藥的療效約高40倍。暴風(fēng)雨和氣壓低時，人體對強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng)，如在早晨或遇暴風(fēng)雨時注射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，應(yīng)提高警惕[10]。

抗組胺藥∶早晨7∶00給予賽庚啶療效可維持15～17 h，若在下午19∶00給藥，療效只維持6～8 h[11]。氯苯那敏、苯海拉明等抗組胺藥也以早晨服藥療效最佳，但需注意抗組胺藥易致嗜睡、困乏，高空作業(yè)人員等還是在睡前服用更為安全。

抗風(fēng)濕藥∶吲哚美辛是一種具有較強(qiáng)消炎、抗風(fēng)濕作用的藥物，其吸收率以 7∶00～ 8∶00最高，19∶00 ～20∶00 最低。

抗血小板聚集藥∶阿司匹林早晨服用的生物利用度較晚上服用大，在6∶00口服1.5 g的體內(nèi)清除率慢、半衰期長、藥效高，而18∶00或22∶00服用則效果差。新近研究發(fā)現(xiàn)，早晨服用前列環(huán)素效果較好，夜間服用則較差。而前列環(huán)素是血栓素的生理性拮抗藥，其水平增高能抑制血栓形成。為保證夜間前列環(huán)素處于較高水平，專家認(rèn)為阿司匹林早晨服用較晚間服用更有助于預(yù)防心腦血管事件發(fā)生。水楊酸鈉的尿排泄有明顯晝夜差異，7∶00服藥所需排泄時間長，19∶00服藥所需排泄時間短，藥物在體內(nèi)存留時間短[12]。

抗抑郁藥∶抑郁癥表現(xiàn)為暮輕晨重，故5－羥色胺再攝取抑制劑氟西汀、帕羅西汀等需在清晨服用，療效最好。

利尿藥∶雙氫克尿塞早晨7∶00服用療效好，不良反應(yīng)小。速尿10∶00服用，利尿作用最強(qiáng)。其他利尿藥也宜清晨服用，以減少起夜次數(shù)，避免夜間尿量過多，影響休息和睡眠。

2.2 需空腹或飯前使用的藥物

降血糖藥∶糖尿病患者空腹血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值(即黎明現(xiàn)象)。胰島素的降血糖作用，無論對正常人還是糖尿病患者都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4∶00對胰島素最敏感，但因時間關(guān)系，幾乎沒有人會在凌晨4∶00注射胰島素。盡管如此，糖尿病患者的晨用量還需增加，因其致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一個峰值(早晨糖耐量試驗結(jié)果最差)，而且其作用增加的程度較胰島素更大。人在正常生理情況下，進(jìn)餐后1 h左右體內(nèi)血糖濃度可達(dá)高峰，3 h后血糖濃度逐漸趨于正常。一般認(rèn)為餐前15～30 min注射胰島素效果較好，但也應(yīng)根據(jù)實際情況而定;磺脲類降血糖藥宜餐前30 min服用，當(dāng)餐后血糖升高時，其血藥濃度正好達(dá)峰。甲苯磺丁脲的半衰期在8∶00給藥較長，服藥0.15 h的降血糖幅度明顯大于18∶00給藥者。雙胍類藥物宜餐后服用，有利于刺激外周組織利用胰島素，從而降低血糖。阿卡波糖宜餐前即刻整片吞服或前幾口食物一起咀嚼服用，這是由于本品是α－葡萄糖苷酶抑制劑，可延緩腸道內(nèi)多糖、寡糖或雙糖的降解，使來自于碳水化合物的葡萄糖降解和吸收入血速度變慢，從而降低餐后血糖，使平均血糖值下降。

抗菌藥物∶與其他時間相比，在14∶00給予慶大霉素的腎內(nèi)血藥濃度最高，腎毒性最強(qiáng)，故應(yīng)避免在此時用藥。青霉青類注射劑皮膚過敏試驗反應(yīng)一般午夜前后反應(yīng)最重，7∶00～11∶00最低[13]，故此類藥物應(yīng)盡可能在白天使用。一般口服抗菌藥物應(yīng)在餐前空腹服用，使藥物通過胃時不被過分稀釋，達(dá)峰時間快，療效佳。異煙肼與乙胺丁醇等抗結(jié)核藥屬于藥物濃度依賴型殺菌藥，可采用上午服用1次的“沖擊療法”。

2.3 宜晚上使用的藥物

平喘藥∶與正常人比較，哮喘患者呼吸道阻力增加，通氣功能降低，并呈現(xiàn)晝夜節(jié)律變化，白天氣道阻力最小，凌晨00∶00～2∶00最大，故哮喘患者常在夜間或凌晨發(fā)病。支氣管哮喘發(fā)作高峰為12∶00至凌晨5∶00，此時血中腎上腺素濃度和環(huán)磷腺苷濃度低下，乙酰膽堿和組胺濃度高，氣道阻力增大而誘發(fā)哮喘，故平喘藥采用晨低夜高的給藥方案[14]。如β－受體激動劑特布他林晨8∶00 5 mg，20∶00服10 mg，可使血藥濃度晝夜保持相對穩(wěn)定，有效控制哮喘發(fā)作。晚間服用沙丁胺醇緩釋片16 mg，可獲得較好療效。氨茶堿緩釋片的服用在 8∶00為 250 mg，20∶00為 500 mg，療效較好而不良反應(yīng)輕。

他汀類調(diào)血脂藥∶該類藥通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶而阻礙肝內(nèi)膽固醇的合成，同時還可增強(qiáng)肝細(xì)胞膜低密度脂蛋白受體的表達(dá)，而使血清膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度降低。由于肝臟合成膽固醇峰期多在夜間，故晚上給藥比白天給藥更有效[15]。常用的有辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀等。

鐵劑∶鐵劑在19∶00服用要比7∶00服用吸收率增加1倍，而鐵對胃腸道有刺激，且必須在胃酸作用下才易吸收。因此，晚飯后半小時口服 1次、0.3～0.6 g為宜。

鈣劑∶以清晨和睡前服為佳，以減少食物對鈣吸收的影響，如選用含鈣量高的鈣爾奇D，則宜睡前服，因為人血鈣水平在后半夜及清晨最低，睡前服可使鈣得到更好的利用。

免疫增強(qiáng)劑∶上午用藥易出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)和頭痛，晚上用藥副作用少，且療效不減。

抗酸藥∶胃舒平等抗酸藥于餐后1～2 h服用，有利于中和胃酸;因夜間胃酸分泌有一個高峰，故在晚上18∶00～22∶00臨睡前加服1次，效果更好。西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑等治療胃及十二指腸潰瘍藥，均以睡前服用療效最佳[16－18]。

2.4 其他

抗腫瘤藥物∶正常組織對抗腫瘤藥物耐受性的節(jié)律、腫瘤組織對藥物的敏感性節(jié)律以及藥物抗腫瘤的活性三者之間的關(guān)系，已成為腫瘤時辰化學(xué)治療藥理研究的關(guān)鍵[19]。腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞具有不同的生物鐘，腫瘤細(xì)胞10∶00生長最旺盛，第二生長高峰在22∶00 ～23∶00，而正常細(xì)胞在 16∶00 生長最快[20]，因此上午 10∶00或22∶00～23∶00進(jìn)行化學(xué)治療，對腫瘤細(xì)胞的殺傷力最強(qiáng)，對正常細(xì)胞損傷最低。同時，腫瘤細(xì)胞對化學(xué)藥物也具有特定的時間敏感性。如阿霉素18∶00使用毒性最小，腫瘤抑制率和治愈率均比一天內(nèi)其他時間點給藥好。甲氨蝶呤在6∶00服用毒性最大，00∶00服用毒性最小(療效也最小)，可在 10∶00～22∶00之間給藥?？ㄣK凌晨2∶00給藥動物死亡率最低，平均存活期最長，且用藥動物外周血白細(xì)胞下降率顯著低于其他組，說明此時用藥對骨髓毒性較低，而14∶00給藥死亡率最高[21]。

滴眼藥∶美國藥學(xué)專家在用噻嗎洛爾治療青光眼時，發(fā)現(xiàn)每天不同時間滴眼的吸收效果相差甚大，最多5%被吸收進(jìn)眼內(nèi)，其余部分通過鼻和咽喉等部位的小血管進(jìn)入全身血液循環(huán)。因此，選定吸收量最高的時間點滴眼可增加療效，減少不良反應(yīng)。有試驗證明，于14∶00滴眼，眼睛的吸收量最大，治療效果最好，進(jìn)入血液循環(huán)的量最小[22]。在控制眼壓時，可采用每日1次療法代替每日2次療法[23]。

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