梅尼埃病的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

張婷 戴春富

·綜述·

梅尼埃病的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

張婷 戴春富

梅尼埃病(Meniere’s Disease, MD)是一種特發(fā)性?xún)?nèi)耳慢性疾病，病因復(fù)雜，目前尚無(wú)定論。隨著遺傳學(xué)及基因技術(shù)的發(fā)展，遺傳因素在梅尼埃病發(fā)病中的作用研究受到越來(lái)越多的重視。本文結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)梅尼埃病的遺傳學(xué)特征及相關(guān)基因的研究作一綜述。

梅尼埃病(Meniere’s disease，MD)是耳科的一種常見(jiàn)病，以膜迷路積水為基本病理基礎(chǔ)，臨床特征為間歇發(fā)作性眩暈、波動(dòng)性耳聾、耳鳴和耳脹滿(mǎn)感。目前病因及發(fā)病機(jī)制未明。人類(lèi)基因組計(jì)劃的實(shí)施以及基因技術(shù)的發(fā)展，MD遺傳學(xué)的研究認(rèn)為是打開(kāi)其病因及發(fā)生與發(fā)展秘密大門(mén)的鑰匙。MD與遺傳因素的相關(guān)性得到許多學(xué)者的認(rèn)同，Morrison[1]認(rèn)為MD可能是一個(gè)或多個(gè)基因與環(huán)境因素共同作用而導(dǎo)致的多因素疾病。

1 遺傳特征

MD尤其是家族性MD的某些發(fā)病特征顯示與遺傳因素的相關(guān)性。Watanabe[2]綜合分析了有關(guān)MD發(fā)病率的報(bào)告，指出英國(guó)發(fā)病率約為1/1 000，瑞士為1/2 000，日本為35/10萬(wàn)。Havia等[3]通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查得出芬蘭南部的發(fā)病率高達(dá)0.51%，遠(yuǎn)高于之前的報(bào)道。MD的人種分布有差異，已得到公認(rèn)。高加索人的發(fā)病率高于其他人種，大約為1/1 000～2/1 000，在烏干達(dá)黑人和西印第安黑人中罕見(jiàn)。不同年齡組的發(fā)病率也不同，發(fā)病高峰在50～60歲。MD患者5%-15%患者有家族遺傳史[4],其中涉及一級(jí)親屬的為5.4%。不同地區(qū)的調(diào)查都證明了MD的陽(yáng)性遺傳史[5]。Morrison等[6]通過(guò)對(duì)46個(gè)家族性MD患者及其家族的分析表明，家族性MD為常染色體顯性遺傳，女性發(fā)病率高于男性，為1.2∶1；發(fā)病年齡比散發(fā)性MD提前至40～50歲，出現(xiàn)明顯的遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。他還指出MD有母系遺傳的可能性。

2 染色體基因定位

Klar等[7]對(duì)3個(gè)有常染色體顯性遺傳的家族性MD患者及其家族進(jìn)行了基因連鎖分析，發(fā)現(xiàn)MD基因定位在12p12區(qū)。這段463 kb的區(qū)域包含了PIK3C2G基因，此基因參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移、細(xì)胞存活等過(guò)程的調(diào)控，但其與MD的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

3 MD與人類(lèi)組織相容性白細(xì)胞抗原基因

人類(lèi)組織相容性白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)基因位于常染色體6p21.3，為200個(gè)以上基因位點(diǎn)組成的基因復(fù)合體，是目前已知基因中多態(tài)性最高的基因復(fù)合體。HLA的主要功能是參與自我識(shí)別，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和對(duì)異體移植的排斥作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病與HLAⅡ類(lèi)基因有關(guān)，而免疫因素在MD發(fā)病過(guò)程中起著重要作用，故許多學(xué)者展開(kāi)了HLA與MD關(guān)系的研究。Bernstein等[8]對(duì)32例患者通過(guò)微量細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行HLAⅠ、Ⅱ類(lèi)基因-A、-B、-C、-DR和-DQ分型，通過(guò)Southern印跡和聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP) 分析研究與補(bǔ)體有關(guān)的HLAⅢ類(lèi)基因C4A和C4B的多態(tài)性。發(fā)現(xiàn)DR2與MD有明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，認(rèn)為DR2可能是MD的保護(hù)基因。同時(shí)發(fā)現(xiàn)有的MD患者，特別是處于發(fā)作期的患者攜帶HLA的一個(gè)擴(kuò)展單體型：DQw2-DR3-C4BSf-C4A0-G11: 15-Bf: 0.4-C2a-HSP70: 7.5-TNFa5-B8-Cw7-A1,并認(rèn)為這個(gè)擴(kuò)展單體型有可能用來(lái)作為MD發(fā)作期的標(biāo)志。Koo 等[9]將HLA - DRB1基因分型，并用ELISA測(cè)定了MD患者的抗Ⅱ型膠原抗體，發(fā)現(xiàn)在該抗體陽(yáng)性組患者中 HLA - DRB1- 0405序列增加；而在抗體陰性組中 HLA - DRB1 - 1201增加，DRB1 - 13 降低。認(rèn)為不同的HLA-DR等位基因表現(xiàn)為易感或保護(hù)，與Ⅱ型膠原的自身免疫情況有關(guān)。Lopez-Escamez等[10]將80例MD患者的HLA-DRB1和HLA-DQB1基因做特定擴(kuò)增并進(jìn)行基因分型，發(fā)現(xiàn)和對(duì)照組相比等位基因HLA-DRB1＊1101可能和MD相關(guān)[OR = 3.65 (95%可信區(qū)間, 1.5～9.1),P=0.029]，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)HLA-DQB1＊基因有顯著性差異。 作者認(rèn)為由于HLA-DRB1是呈遞抗原的MHCⅡ類(lèi)分子編碼基因，確定其與MD易感性的關(guān)系有利于免疫抑制劑治療MD患者中發(fā)現(xiàn)的免疫病理改變。最近，Rawal等[11]報(bào)道了兩例雙側(cè)MD患者是HLA-B27基因攜帶者。HLA-B27與多種非器官特異性自身免疫病相關(guān)，在此兩例患者血清中也檢測(cè)到破壞內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的自身抗體。故作者認(rèn)為自身免疫應(yīng)答在MD的發(fā)展中可能起到一定作用。

4 MD與群體凝血因子C同源物基因

群體凝血因子C同源物(coagulation factor C homology, COCH)基因位于常染色體14q12-13，是人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)伴前庭功能障礙的常染色體顯性遺傳非綜合征性耳聾基因。COCH基因編碼cochlin蛋白，功能尚不完全清楚?？赡苁且环N分泌蛋白，與內(nèi)耳細(xì)胞外基質(zhì)中大量的膠原纖維發(fā)生作用。在耳蝸、前庭中可檢測(cè)到COCH基因的高表達(dá)，但腦組織、脊髓、淋巴結(jié)、椎間盤(pán)、脾臟、肺和骨骼肌未見(jiàn)高表達(dá)。它的突變可導(dǎo)致第9個(gè)常染色體顯性遺傳性非綜合征感音神經(jīng)性聾疾病( the 9thof non -syndromic autosomal dominant sensorineural deafness, DFNA9)的發(fā)生。DFNA9是目前發(fā)現(xiàn)唯一伴有前庭癥狀的常染色體顯性遺傳非綜合征性耳聾，同時(shí)可表現(xiàn)為典型的MD表型。因此Fransen 等學(xué)者認(rèn)為COCH基因可能是MD的致病基因之一[12]；然而COCH基因是否為MD的致病基因尚有爭(zhēng)議。Morrison等[6]為了探討 COCH基因突變與MD的相關(guān)性，對(duì)26個(gè)有MD遺傳病史的家系中，52個(gè)個(gè)體 (每個(gè)家系中選 1個(gè)發(fā)病個(gè)體，1個(gè)未發(fā)病個(gè)體)的COCH基因12個(gè)外顯子進(jìn)行PCR擴(kuò)增，單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析和基因測(cè)序分析，未發(fā)現(xiàn) COCH基因突變。作者認(rèn)為COCH基因不是MD的致病基因。Usami等[13]對(duì) 20 例散發(fā)的MD患者進(jìn)行了 COCH基因12個(gè)外顯子序列分析，未發(fā)現(xiàn) COCH 基因突變，認(rèn)為COCH基因突變可能不是MD，尤其不是散發(fā)MD的主要致病原因。Sanchez等[14]提取了30例梅尼埃病患者的DNA，將COCH基因第4、5外顯子進(jìn)行PCR擴(kuò)增并做序列分析，未發(fā)現(xiàn)核酸序列改變。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者做了類(lèi)似研究，也未檢測(cè)到突變[15]。

5 其他基因

5.1 水通道蛋白(aquaporins, AQP) AQP位于常染色體7p14,是一組與水通透有關(guān)的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是水轉(zhuǎn)運(yùn)的特異性通道。到目前為止已確定了10種家族成員，即AQP0～9。目前發(fā)現(xiàn)AQP1-5，7，9分別在內(nèi)耳不同組織中表達(dá)，在內(nèi)耳的表達(dá)多集中在與內(nèi)淋巴關(guān)系密切的部位，表明AQP對(duì)調(diào)節(jié)內(nèi)耳液體、維持正常聽(tīng)覺(jué)平衡功能起著至關(guān)重要的作用。Mhatre等[16]對(duì)12例MD患者AQP2基因的全部4個(gè)外顯子及內(nèi)外顯子連接區(qū)域的基因序列進(jìn)行了測(cè)序分析，未發(fā)現(xiàn)基因突變。作者認(rèn)為AQP2在水轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用以及在耳蝸的表達(dá)方式均表明其在內(nèi)耳液體平衡方面起著重要作用，然而在MD病因方面的作用尚不清楚。

5.2 鉀離子通道基因 KCNE基因編碼的蛋白產(chǎn)物構(gòu)成電壓門(mén)控鉀離子通道的β亞單位，與相應(yīng)的鉀離子通道的α亞單位相互作用形成穩(wěn)定具有特定功能完整的鉀離子通道。KCNE鉀離子通道存在于許多器官如心臟、腎臟、小腸上皮中，對(duì)離子和水的轉(zhuǎn)運(yùn)起著重要作用。KCNE1通道在內(nèi)耳血管紋和內(nèi)淋巴囊中有表達(dá)，提示對(duì)內(nèi)耳內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)維持有重要作用，在MD的發(fā)生上可能起作用。日本學(xué)者Doi等[17]對(duì)63例MD患者利用單核苷酸多態(tài)性分析，對(duì)KCNE1 和KCNE3基因所有編碼區(qū)測(cè)序，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比有顯著差異，認(rèn)為這兩個(gè)基因是散發(fā)性MD的易感基因。但Campbell等[18]對(duì)此持不同意見(jiàn)，他們對(duì)180例高加索人群的MD患者與對(duì)照組KCNE1和KCNE3進(jìn)行多態(tài)性檢測(cè)和基因篩查，未發(fā)現(xiàn)顯著差異。他們認(rèn)為，這兩個(gè)完全不同的結(jié)果提示這兩個(gè)基因與MD的關(guān)系不能確定，MD與鉀離子通道基因還需進(jìn)一步的研究。

5.3 熱休克蛋白基因 應(yīng)激被認(rèn)為是MD發(fā)病的一個(gè)重要因素。Horner等[19]測(cè)定了MD患者體內(nèi)激素含量，發(fā)現(xiàn)30%患者有高催乳素血癥，內(nèi)啡肽的水平也有升高，證實(shí)了應(yīng)激在MD患者中的作用。熱休克蛋白是機(jī)體對(duì)不同應(yīng)激，如自由基、毒素等產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的保護(hù)性蛋白質(zhì)，不同的類(lèi)型有不同的功能。熱休克蛋白70是一種分子伴侶，在應(yīng)激狀態(tài)下幫助細(xì)胞存活，其編碼基因位于6號(hào)染色體短臂上編碼HLAⅢ類(lèi)基因的區(qū)域。Kawaguchi等[20]對(duì)49例MD患者的DNA進(jìn)行檢測(cè)，HSPA1A基因的兩個(gè)位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性， SNP190 G/C與對(duì)照組差異顯著(Plt;0.000 1)，說(shuō)明這可能是MD發(fā)病的原因之一。

5.4 其他 還有一些對(duì)于單獨(dú)基因的研究如Vrabec等[21]發(fā)現(xiàn)HCFCI(host cell factor C1)基因SNP在MD患者中顯著增高，但還不清楚確切作用，提示疾病發(fā)展有可能和HCFCI與單純皰疹病毒VP16的相互作用有關(guān)。

MD的遺傳學(xué)研究，尤其是基因研究，隨著基因技術(shù)的提高逐漸成為研究熱點(diǎn)并取得了一定的成果，為揭示MD的發(fā)生、發(fā)展提供了依據(jù)。但現(xiàn)在仍然缺乏足夠的證據(jù)明確發(fā)病基因，有待更加廣泛而深入的研究。近年來(lái)許多研究表明MD與精神障礙，如焦慮、抑郁等有密切關(guān)系[21-23]。通過(guò)對(duì)精神障礙基因及本文述及病因的進(jìn)一步研究，將有助于早日解開(kāi)MD的病因之謎，并為臨床治療帶來(lái)新的希望。

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2010-09-30)

(本文編輯 楊美琴)

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《中國(guó)眼耳鼻喉科雜志》編輯部招聘啟事

《中國(guó)眼耳鼻喉科雜志》是由中華人民共和國(guó)教育部主管、復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院主辦的全國(guó)性專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)期刊，面向全體眼科、耳鼻喉科醫(yī)學(xué)工作者。由耳鼻喉科著名專(zhuān)家王正敏院士和眼科著名專(zhuān)家王文吉教授領(lǐng)銜主編?，F(xiàn)因工作需要特招聘編輯部主任1名。職位要求：①全面負(fù)責(zé)《中國(guó)眼耳鼻喉科雜志》編輯部的日常工作；②能和主編溝通協(xié)調(diào)確定雜志的定位和發(fā)展方向并組織實(shí)施；③全面管理編輯部日常稿件處理流程，并對(duì)編輯質(zhì)量進(jìn)行管理和控制；④能協(xié)調(diào)和組織雜志編委會(huì)的工作；⑤主持編輯部的日常行政管理；(6)完成醫(yī)院交予編輯部的其他工作。任職要求：①有臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的學(xué)習(xí)和工作經(jīng)驗(yàn)；②有文字編輯工作學(xué)習(xí)和醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)期刊編輯的經(jīng)驗(yàn)；③教育經(jīng)歷要求全日制本科及以上學(xué)歷；④副高以上或高年資中級(jí)職稱(chēng)；⑤5年以上工作經(jīng)驗(yàn)；⑥能閱讀英文文獻(xiàn)，并且能操作常用的計(jì)算機(jī)應(yīng)用軟件，有專(zhuān)業(yè)編輯軟件應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)者優(yōu)先；⑦良好的溝通、協(xié)調(diào)和組織能力；⑧具有良好的文字和語(yǔ)言表達(dá)能力。聯(lián)系方式：電話：021-64377134-802；Email:hreent@fdeent.org；通訊地址：上海市汾陽(yáng)路83號(hào)人事科；郵編：200031。報(bào)名截止日期：2011年6月1日。

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戴春富(Email：cfdai66@yahoo.com.cn)