抗乙肝病毒藥物的不良反應(yīng)探究

王麗芳

1 乙肝患者現(xiàn)狀及其危害

慢性乙肝是一種潛在威脅生命的疾病。全球每年有超過50萬人死于原發(fā)性肝癌，而其中多達(dá)80%的原發(fā)性肝癌是由慢性乙肝引起的。在4億慢性乙肝患者中，有75%生活在亞洲，而我國是乙肝發(fā)病率最高的國家，HBV病毒攜帶者占全球總數(shù)的1/3以上，據(jù)估計(jì)，我國大概有1.2億～1.3億HBV攜帶者，可見其用藥市場(chǎng)空間巨大。乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。依據(jù)病毒和宿主之間相互作用的結(jié)果，乙型肝炎病毒(HBV)感染科有不同的表現(xiàn)形式，包括病毒攜帶狀態(tài)、急性肝炎和慢性肝炎[1]。乙肝流行面廣，傳染性強(qiáng)，人一旦感染該病，肝臟就會(huì)發(fā)生炎性病變，肝細(xì)胞受損，對(duì)人體造成極大的危害。

第一，乙肝具有較強(qiáng)的傳染性。乙型肝炎病毒是一種脫氧核酸(DNA)病毒，這種病毒不同于一般的致病細(xì)菌，它有著一層質(zhì)地堅(jiān)硬的外核，這種外核對(duì)病毒本身有著保護(hù)作用，它可以在酸性或堿性的環(huán)境下生存，生命力極其頑強(qiáng)，在常溫下可以生存六個(gè)月，20度時(shí)可以存活15年。它可以隨著患者排出體外的各種體液傳染給其他的健康人，在患者尿液，唾液，乳汁，羊水，月經(jīng)，陰道分泌物中可以分離出肝炎病毒，標(biāo)志物(也就是HBsAg)表面抗原，正常人接觸這些分泌物，通過血液或潰瘍面極易感染。

第二，乙肝具有難治愈性?，F(xiàn)在肝炎藥品市場(chǎng)藥品繁多，但是真正治愈肝病的特效藥很少，治療肝病必須在醫(yī)生的指導(dǎo)下正確用藥，規(guī)范治療。

第三，乙肝具有惡變性。統(tǒng)計(jì)資料證明[2]:乙肝病毒攜帶者如果治療不及時(shí)將有31.6%～60.1%轉(zhuǎn)化成慢性肝炎，20.8%～56.3%的慢性肝炎患者將惡化成肝硬化，肝腹水，65.5%～51.1%的肝硬化患者將癌變，得了肝癌等于走到了生命的邊緣。

第四，乙肝具有一定的家族聚集性。經(jīng)過調(diào)查許多肝病患者，發(fā)現(xiàn)一個(gè)共同的問題，在有乙肝病史的家庭內(nèi)得病概率比普通家庭多25.2%，我國患乙肝的幼兒中有22～50%的母體通過胎盤或產(chǎn)道傳染給胎兒的垂直傳染成為攻克肝炎的一項(xiàng)世界性難題。

第五，乙肝具有一定的突發(fā)性。當(dāng)肝炎病毒侵入人體后，具有一定的潛伏期，當(dāng)外界條件成熟，可突然爆發(fā)，而且具有不可抑制性[10]。

2 擬定適應(yīng)證的治療現(xiàn)狀及常用治療藥物的不良反應(yīng)

醫(yī)學(xué)界一般按功效把正規(guī)的乙肝用藥進(jìn)行分類，大致可分為:抗病毒藥物、護(hù)肝和恢復(fù)肝功能藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、中成藥等各大類。

2.1 抗病毒類及其不良反應(yīng) 抗病毒類藥主要用于輕中度慢性乙肝、早期肝硬化患者、病毒復(fù)制指標(biāo)(e抗原、乙肝病毒脫氧核糖核酸)呈陽性者，一般不宜用于治療病毒攜帶者、重型肝炎及晚期肝硬化患者。乙肝的抗病毒治療是乙肝治療的核心和關(guān)鍵內(nèi)容，也是治療乙肝的難點(diǎn)所在，它是一塊“硬骨頭”，目前還未“啃”下來。我國應(yīng)用的抗乙型肝炎病毒藥物主要是:α-干擾素為代表的常規(guī)干擾素和以拉米夫定為代表的核苷類似物，但絕大多數(shù)的抗病毒西藥只是“曇花一現(xiàn)”。

干擾素治療乙肝是通過機(jī)體免疫起作用，有療效持久，療程明確，可提高生存率，減少肝硬化和肝癌發(fā)病率等效果。20世紀(jì)90年代，干擾素被隆重推薦給國人，當(dāng)時(shí)曾被視為乙肝克星，盛行了將近6～7年，目前仍是乙肝用藥市場(chǎng)的一支主力軍。但應(yīng)用α-干擾素的不良反應(yīng)較多，應(yīng)用中要密切觀察，如常見的流感樣綜合癥狀，白血球，血小板下降，如有甲狀腺病、糖尿病、心律不整、中毒性腎病、視網(wǎng)膜炎、精神抑郁等自身免疫性疾病的患者，使用干擾素可使其病情加重或顯露，兒童長期應(yīng)用會(huì)影響生長發(fā)育等。

拉米夫定相對(duì)于其他西藥來說，拉米夫定有不少優(yōu)勢(shì)，諸如價(jià)格相對(duì)便宜、副作用小，口服方便，抑制病毒迅速，從短期的療效來看，對(duì)于乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)轉(zhuǎn)陰率可達(dá)90%以上，對(duì)于乙肝病毒e抗原(HBeAg)的陰轉(zhuǎn)率也在40%以上等，故而風(fēng)靡一時(shí)[3]。但是，拉米夫定并非神藥，它并未完全解決乙肝的難題，諸如停藥后的“反彈”、療程的遙遙無期、病毒在藥物壓力下的變異、遠(yuǎn)期療效尚無定論等等。特別是拉米夫定的病毒變異率(1年17%，2年41%，3年53%)，更使患者需要長期治療時(shí)受到限制。因此，拉米夫定是治療乙肝征程中的一個(gè)“里程碑”藥物，但決不是治療乙肝的終點(diǎn)。拉米夫定病例報(bào)告的主要表現(xiàn)為:皮膚及附件損害:如皮疹、瘙癢、斑丘疹、剝脫性皮炎等;消化系統(tǒng):如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能異常、HBV-DNA升高、胃腸脹氣、胃腸道反應(yīng)等;肌肉骨骼系統(tǒng):如肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶升高、關(guān)節(jié)痛等;神經(jīng)系統(tǒng):如頭暈、頭痛、失眠等;血液系統(tǒng):白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血;如全身性損害:如無力、過敏樣反應(yīng)、發(fā)熱等[5]。

405份報(bào)告有關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)和代謝損害情況中，可能與橫紋肌溶解相關(guān)的病例報(bào)告19例次，其中肌痛報(bào)告10例次，其次是關(guān)節(jié)痛5例次，肌酸激酶升高4例次(均高于正常值10倍)。截至2010年4月30日，共檢索到WHO藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫替比夫定不良反應(yīng)事件病例報(bào)告127例次，不良反應(yīng)表現(xiàn)也是以肌肉骨骼系統(tǒng)損害為主，與我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫基本一致。其中橫紋肌溶解2例次，可能與橫紋肌溶解相關(guān)的不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)31例次，其中肌酸磷酸激酶升高11例次、肌痛7例次、肌病7例次、關(guān)節(jié)痛1例次、肌無力1例次、肌炎1例次、關(guān)節(jié)炎1例次。

阿德福韋是腺苷單磷酸的非環(huán)核苷酸類似物[4]，在體外對(duì)乙型肝炎病毒轉(zhuǎn)染的人類肝細(xì)胞有抗病毒活性，能夠抑制HBV反轉(zhuǎn)錄酶和DNA聚合酶活性。阿德福韋抑制50%病毒DNA合成的濃度(IC50)是0.2～2.5μm。由于阿德福韋的磷酸酯基帶負(fù)電荷，口服后前藥部分迅速被酯酶水解釋放出游離的阿德福韋進(jìn)入門靜脈和全身循環(huán)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，阿德福韋不但能夠有效抑制野生型HBV，還能夠抑制拉米夫定耐藥性HBV突變株，改善肝功能和肝組織病變。

一項(xiàng)480例中國HBeAg陽性的代償性慢性乙型肝炎患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期52周的研究，經(jīng)研究者評(píng)估認(rèn)為與藥物有關(guān)的不良事件 :疲乏、胃腸道反應(yīng)(腹部不適、上腹痛、腹瀉、惡心、胃部不適)、鼻咽炎、頭暈、皮疹、脫發(fā)、肝區(qū)痛、自發(fā)流產(chǎn)、失眠、實(shí)驗(yàn)室檢查異常(ALT、CPK和ALP升高、中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少)，偶有報(bào)告低血磷性骨軟化癥(與拉米夫定合用)，嚴(yán)重急性胰腺炎，腎功能損害的報(bào)告。

氧化苦參堿氧化苦參堿是從植物苦豆子中提取的生物堿。在體外試驗(yàn)中應(yīng)用HBV基因轉(zhuǎn)染的HepG2.2.15細(xì)胞能分泌HBV抗原和HBV-DNA經(jīng)加OM 50～200 ng/ml時(shí)皆可抑制HBsAg、HBeAg的分泌。氧化苦參堿具有直接抗乙型肝炎病毒作用，抑制膠原活動(dòng)度和防治肝纖維化，可阻斷肝細(xì)胞異常凋亡，治療慢性肝炎取得良好療效，不良反應(yīng)輕微。過去由于該品只限于肌內(nèi)注射，每次6 ml和必須每日注射導(dǎo)致患者的依從性較差，目前國內(nèi)已有口服制劑替代。

80年代曾進(jìn)行試驗(yàn)的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韋、齊多夫定因療效不佳，毒性反應(yīng)大，在國外已不再用于治療乙肝[6][7]。

2.2 護(hù)肝和恢復(fù)肝功能類 護(hù)肝藥物包括多種維生素、肝得健、肝泰樂等[14]，適用于各型肝炎及肝硬化，但是僅可起到輔助及間接作用。這些藥物可以減輕肝臟炎癥、促進(jìn)肝細(xì)胞再生，但并不是治療乙肝的主要藥物。

而肝功能修復(fù)藥物研究時(shí)間最長，療效明確，使用較廣，價(jià)格也相對(duì)低廉，此類藥包括護(hù)肝降酶、護(hù)肝降黃及護(hù)肝改善蛋白代謝三種類型。它們分別適用于各型肝炎、肝硬化出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高或白蛋白降低、蛋白比值倒置等情況，其中護(hù)肝降酶藥物是使用最為廣泛、療效最為突出的一類藥物，如五味子、甘草制劑。因?yàn)榕R床上的乙肝患者，幾乎都伴隨有轉(zhuǎn)氨酶升高這一現(xiàn)象，一般情況下，使用護(hù)肝降酶藥物都可收到“立竿見影”的效果。這些藥物雖降酶迅速，但不能突然停藥，否則轉(zhuǎn)氨酶會(huì)迅速“反彈”，須逐漸減量，維持一兩年[2]。

2.3 免疫調(diào)節(jié)劑類 免疫調(diào)節(jié)劑包括免疫增強(qiáng)劑和免疫抑制劑兩類。免疫增強(qiáng)劑可以提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能和誘導(dǎo)內(nèi)源性干擾素產(chǎn)生，促進(jìn)乙肝病毒抗原指標(biāo)轉(zhuǎn)陰。另外，一些中藥制劑也有其功效?？陀^地說，免疫制劑仍然屬于乙肝的輔助治療藥，但是，這項(xiàng)輔助治療的代價(jià)太高，價(jià)格昂貴的程度已經(jīng)超過了抗病毒藥物，這讓人有點(diǎn)“舍本逐末”的感覺。免疫抑制劑可用于瘀膽性肝炎、自身免疫性肝炎和重癥肝炎。

2.4 抗病毒中藥類:不良反應(yīng)較小 中藥制劑中多為沖劑、片劑和膠囊，包括藏藥、傣藥和蒙醫(yī)藥等。這些藥物雖然組成不同，各有特點(diǎn)，但是都難以獨(dú)當(dāng)一面，有時(shí)只能成為某一治療階段的“亮點(diǎn)”，一閃而過。中藥制劑種類繁多、數(shù)量巨大，其優(yōu)點(diǎn)是價(jià)格便宜、副作用小等，但是，相對(duì)西藥來說，抗病毒的效力不夠，作用機(jī)理不明確，因此，尚難以單獨(dú)承擔(dān)乙肝的“主打角色”。目前基本限于國內(nèi)使用，尚無一種藥物得到國際同行和權(quán)威機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，因此僅處于臨床試用階段，療效尚難確定[8]。

目前，我國所產(chǎn)的抗乙肝病毒的中藥，毒副作用少，主要圍繞保肝護(hù)肝，清熱解濕，活血化瘀等，起一些輔助治療的效果[9][13]。

綜上所述，在乙肝治療上尚無特效藥物?？共《局委熓顷P(guān)鍵。長期應(yīng)用核苷類似藥物抗病毒治療是目前切實(shí)可行的主流用藥之一。隨著新的核苷類似物(阿德福韋酯)等的上市，這一類藥物會(huì)占據(jù)越來越重要的位置。在慢性乙型肝炎宿主對(duì)HBV的免疫應(yīng)答減弱，如利用拉米夫定(lamivudine)或干擾素進(jìn)行抗病毒治療，使血中HBsAg消失，HBsAg抗體出現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶值恢復(fù)正常，將此定義為HBV感染臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，則很少有病例能夠達(dá)到這種治愈標(biāo)準(zhǔn)[11]。而且，即使是達(dá)到了這種治愈標(biāo)準(zhǔn)的慢性乙型肝炎患者，肝臟內(nèi)仍持續(xù)HBV感染，并且HBsAg被清除后經(jīng)過較長時(shí)間，仍可以從所有肝臟組織中檢測(cè)出含HBV增殖中間體即共價(jià)閉合環(huán)狀(covalently closed circular，ccc)HBV DNA 的 HBV。另外，在HBsAg被清除后的較長時(shí)間，也可以從血中間斷地檢測(cè)102～105 copy/ml的 HBV[12]。

且其不良反應(yīng)不斷被發(fā)現(xiàn):建議生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)產(chǎn)品上市后安全性研究及不良反應(yīng)的跟蹤監(jiān)測(cè)工作，并確保產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)信息能及時(shí)傳達(dá)給醫(yī)務(wù)人員和患者。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)采取有效措施，最大程度避免嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，保障公眾的用藥安全。建議臨床醫(yī)師在選擇用藥時(shí)充分考慮患者病情及用藥中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊，并將可能的用藥風(fēng)險(xiǎn)告知患者，在患者持續(xù)用藥的過程中要注意監(jiān)測(cè)患者的肌酸磷酸激酶變化，以及肝、腎功能等化驗(yàn)指標(biāo)，同時(shí)在治療過程中一旦患者出現(xiàn)彌漫性肌肉疼痛、肌肉觸痛、肌無力、關(guān)節(jié)痛等癥狀時(shí)，應(yīng)考慮藥物引起的肌肉骨骼系統(tǒng)損害，立即停藥或采取相應(yīng)的治療措施。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重橫紋肌溶解癥，可能會(huì)引起危及患者生命的代謝紊亂和急性腎功能衰竭，應(yīng)立即采取積極的救治措施。

[1]李繼強(qiáng).乙型肝炎的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室診斷.胃脾性病學(xué)，2002，(05).

[2]維普網(wǎng)-中國醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫www.gxbaogao.com

[3]Selective inhibition of the reverse transcription of duck hepatitis B virus by binding of 2，3，-dideoxyguanosine 5，-triphosphate to the viral.polymerase，Hepatology，1996，23:87-96.

[4]Pharmacokinetics of Dideoxypurine Nucleoside Analogs in Plasma and Cerebrospinal Fluid of Thesus Monkeys.Actitivities.Heterocyclic Chem.，1995:1259-1264.

[5]資料來源:放心醫(yī)苑網(wǎng)http://www.fx120.net

[6]邵建國.乙肝藥物十年嬗變.醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)，2008.

[7]中國醫(yī)藥保健品行業(yè)系列報(bào)告之一:中國肝藥市場(chǎng).

[8]潘瑞敏.肝炎用中藥有作為.醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)，2009.

[9]慢性乙型肝炎防治指南，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂，2005.

[10]http://health.sohu.com/20050925/n240451287.shtml

[11]李繼強(qiáng).乙型肝炎的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室診斷.胃腸病學(xué)，2002，7(5):299-301.

[12]候玲，徐晚?xiàng)?乙型肝炎病毒(HBV)感染臨床治愈后的長期預(yù)后，日本醫(yī)學(xué)介紹，2004，25(11).

[13]潘瑞敏.肝炎用中藥有作為.醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)，2009.

[14]中國肝病用藥市場(chǎng)研究報(bào)告.中國行業(yè)研究報(bào)告網(wǎng)訊