歐盟藥物警戒信息監(jiān)管體系的分析與借鑒

海穎

（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，北京100045）

1 前言

藥物警戒（Pharmacovigilance）是一門關(guān)于發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解和預(yù)防藥物不良反應(yīng)，特別是藥品長(zhǎng)期和短期副作用的藥理學(xué)科。1974年，藥物警戒的提法在法國(guó)問(wèn)世，當(dāng)時(shí)藥物警戒主要強(qiáng)調(diào)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)[1]。而今天，隨著藥物警戒的廣泛使用和發(fā)展，使人們對(duì)其有了更深入的理解和認(rèn)識(shí)。藥物警戒不限于不良反應(yīng)，還包括了對(duì)藥品誤用或?yàn)E用的警戒，因此其實(shí)際上涵蓋了臨床與藥品有關(guān)的安全性問(wèn)題或藥源性損害，它不僅包括了藥品的上市后監(jiān)測(cè)，而且還擴(kuò)展到了藥品的上市前臨床研究階段，貫穿了藥品的整個(gè)生命周期。

1992年，歐盟專家組對(duì)藥物警戒的定義為[2]：對(duì)藥品，特別是對(duì)其在正常用法用量下出現(xiàn)的非需要的效應(yīng)，進(jìn)行有關(guān)信息的收集與評(píng)價(jià)的體系，也應(yīng)包括常見(jiàn)的藥品誤用與嚴(yán)重的藥物濫用信息的收集。世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于藥物警戒的定義和目的描述為[3]：藥物警戒是與發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、理解和預(yù)防ADR或其他任何可能與藥物有關(guān)問(wèn)題的科學(xué)研究與活動(dòng)。

歐盟的藥物警戒體系在歐洲的藥物監(jiān)管和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方面發(fā)揮了重要的作用，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒。本文主要對(duì)歐盟藥物警戒體系進(jìn)行介紹和分析，并結(jié)合我國(guó)藥物警戒的現(xiàn)狀提出相關(guān)的建議。

2 歐盟藥物警戒主要機(jī)構(gòu)介紹

2.1 歐洲委員會(huì)

歐洲委員會(huì)是授予藥品在歐盟范圍內(nèi)上市許可的權(quán)利當(dāng)局。

2.2 歐洲藥品局

歐洲藥品局前身為歐洲藥品評(píng)價(jià)局，于1995年正式成立，2004年更名為歐洲藥品局。歐洲藥品局的主要職責(zé)是對(duì)人用藥物和獸用藥物進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)督。藥品經(jīng)過(guò)歐洲藥品局的研究后才有可能在歐盟范圍內(nèi)銷售。在歐盟，藥品局的職責(zé)還在于對(duì)歐洲藥物警戒系統(tǒng)的協(xié)調(diào)支持，并提供對(duì)藥物使用的有效性和安全性的建議。

2.2.1 秘書(shū)處 歐洲藥品局秘書(shū)處的作用在于協(xié)調(diào)歐盟各成員國(guó)藥品上市許可的授予過(guò)程，監(jiān)管上市藥品，協(xié)調(diào)與監(jiān)督上市許可持有者履行藥物警戒義務(wù)。并分析不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)數(shù)據(jù)，評(píng)估藥品不良反應(yīng)信息，提供藥物警戒的建議[4]。

2.2.2 人用藥委員會(huì) 人用藥委員會(huì)承擔(dān)歐盟藥物警戒的職責(zé)，在藥物警戒工作組的協(xié)助下，對(duì)向歐洲藥品局申請(qǐng)上市許可授權(quán)的藥品進(jìn)行評(píng)估，并出具評(píng)估報(bào)告。

2.2.3 藥物警戒工作組 藥物警戒工作組是歐洲藥品局下設(shè)的工作組之一。由歐盟各成員國(guó)的藥品主管當(dāng)局或其他專業(yè)機(jī)構(gòu)的專家組成，工作組每年會(huì)定期舉行11次會(huì)議。從2009年9月開(kāi)始，藥物警戒工作組在每次會(huì)議后出版月度報(bào)告（詳見(jiàn)歐洲藥品局網(wǎng)站http：//www.ema.europa. eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp.）。工作組的主要職責(zé)在于為歐盟各成員國(guó)提供關(guān)于藥物警戒的對(duì)話論壇，并按照人用藥委員會(huì)的要求，審查獲得集中授權(quán)上市許可藥品的安全性，并提出藥物安全性方面的建議。2.2.4 成員國(guó)主管當(dāng)局 成員國(guó)主管當(dāng)局的藥物警戒系統(tǒng)，職責(zé)在于收集藥品不良反應(yīng)，評(píng)估藥品利益-風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)信息，監(jiān)控其領(lǐng)域內(nèi)的上市藥品安全性信息，監(jiān)督上市許可持有者履行藥物警戒義務(wù)。

3 歐盟藥物警戒監(jiān)測(cè)體系的組成

歐盟藥物警戒監(jiān)測(cè)主要由不良反應(yīng)報(bào)告、定期安全性更新報(bào)告、上市后安全研究和持續(xù)性利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估四部分組成。

3.1 歐盟藥物不良反應(yīng)報(bào)告體系

歐盟藥物不良反應(yīng)報(bào)告體系以自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)為主，結(jié)合強(qiáng)制性報(bào)告體系。其中，自發(fā)報(bào)告體系分為正式和非正式兩種。正式報(bào)告是由專門的國(guó)家藥物監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)組織的藥物不良反應(yīng)報(bào)告，該機(jī)構(gòu)還負(fù)責(zé)對(duì)上報(bào)的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估和總結(jié)。非正式報(bào)告主要來(lái)自于期刊報(bào)道。強(qiáng)制報(bào)告體系主要針對(duì)制藥企業(yè)。

對(duì)于不同情況下的不良反應(yīng)報(bào)告形式，歐盟都有相關(guān)的明確規(guī)定。例如，嚴(yán)重不良事件均要求生產(chǎn)企業(yè)人員、藥物警戒工作人員、臨床研究人員等，在獲知報(bào)告后立即上報(bào)到不良事件發(fā)生的成員國(guó)主管當(dāng)局，且必須在獲知報(bào)告的15日內(nèi)上報(bào)。

3.2 定期安全性更新報(bào)告

定期安全性更新報(bào)告（Periodic Safety Update Report，PSUR）于1996年11月6日在人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，簡(jiǎn)稱ICH）進(jìn)程第四階段被采納，列入ICH指導(dǎo)原則E2C臨床安全性數(shù)據(jù)管理中，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)[5]。擁有歐盟內(nèi)部上市許可的藥品公司，必須向其成員國(guó)主管當(dāng)局的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)定期提交安全性更新報(bào)告。在藥品獲得歐盟許可后2年內(nèi)，一般要求6個(gè)月報(bào)告一次。

報(bào)告內(nèi)容包括藥物安全性研究的總體評(píng)價(jià)，對(duì)于新出現(xiàn)的安全問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)利益評(píng)估，既往未明確的毒理研究資料、濫用情況、妊娠哺乳用藥情況等。報(bào)告的目的是向歐盟提供世界范圍內(nèi)藥品安全方面的最新數(shù)據(jù)。

3.3 上市后安全研究

該研究主要針對(duì)一些特定情況的藥物，例如新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，無(wú)法確定藥物的安全性等。一般用于評(píng)估上市藥品的臨床安全性，識(shí)別以前可能沒(méi)發(fā)生過(guò)的潛在安全性問(wèn)題，或者確認(rèn)上市藥品的預(yù)期安全性情況。

3.4 上市后藥物的風(fēng)險(xiǎn)利益評(píng)估

上市后的用藥人群數(shù)量，以及用藥的方法，都與臨床試驗(yàn)階段不同，因此對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)，會(huì)得到新的安全性信息。上市許可持有者和成員國(guó)主管當(dāng)局，都需要在藥品上市后，對(duì)其利益或風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)的評(píng)估。上市許可持有者的負(fù)責(zé)藥物警戒的人員，需要向主管當(dāng)局提供關(guān)于藥品有效性和風(fēng)險(xiǎn)的信息，包括上市后安全研究的信息。

3.5 歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理策略

歐洲風(fēng)險(xiǎn)管理策略是HMA（Heads of Medicines Agencies）網(wǎng)絡(luò)發(fā)起的一項(xiàng)持續(xù)多年的計(jì)劃，旨在執(zhí)行有效的措施用以加強(qiáng)藥物警戒系統(tǒng)，使其在藥品的生命周期中能較早地發(fā)現(xiàn)、評(píng)估藥物的風(fēng)險(xiǎn)，并使其風(fēng)險(xiǎn)能減少到最小限度[5]。

歐洲藥品局在PROTECT計(jì)劃中扮演著集中協(xié)調(diào)的角色，并著重承擔(dān)著藥物安全監(jiān)測(cè)持續(xù)發(fā)展的責(zé)任。PROTECT是歐洲創(chuàng)新藥物行動(dòng)（Innovative Medicines Initiative，IM I）的一項(xiàng)計(jì)劃，旨在采用創(chuàng)新的技術(shù)和方法，加強(qiáng)對(duì)藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益的監(jiān)測(cè)，并提高對(duì)不良反應(yīng)的早期測(cè)定及評(píng)估。除此之外，歐洲藥品局為歐洲藥物流行病學(xué)與藥物警戒中心網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃（European Network of Centres for Pharmacoepidem iology and Pharmacovigilance，ENCePP）提供支持，該網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃旨在支持對(duì)于特殊藥物的安全/獲益方面的獨(dú)立上市后研究。

3.6 EudraVigilance系統(tǒng)

EudraVigilance是在歐盟的區(qū)域內(nèi)，在藥品研發(fā)和授權(quán)上市后的階段，對(duì)可疑不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)告和評(píng)估的數(shù)據(jù)處理和管理系統(tǒng)。歐洲藥品局負(fù)責(zé)EudraVigilance系統(tǒng)的發(fā)展、維持及協(xié)調(diào)工作。

EudraVigilance系統(tǒng)具有自動(dòng)化的安全保障和信息處理機(jī)制以及藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)，可以提供信息查詢和追蹤。它對(duì)在歐盟范圍內(nèi)進(jìn)行的藥物醫(yī)療使用或者臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)可疑不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行存儲(chǔ)。歐洲藥品局和各國(guó)主管當(dāng)局合作對(duì)報(bào)告案例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及臨床觀察，可以從收集到的已知不良反應(yīng)中檢測(cè)出未知的可疑不良反應(yīng)信號(hào)以及其他的新信息，并由人用藥委員會(huì)和藥物警戒工作組對(duì)其信號(hào)和信息進(jìn)行評(píng)估。目前EudraVigilance的數(shù)據(jù)未對(duì)一般大眾開(kāi)放使用。

EudraVigilance系統(tǒng)的作用在于使可疑藥品不良反應(yīng)信息可以在歐洲藥品局、成員國(guó)主管當(dāng)局、上市許可持有者、臨床試驗(yàn)申辦者之間進(jìn)行電子化的交流，可早期檢測(cè)出與藥品有關(guān)的潛在的安全性信號(hào)，并持續(xù)監(jiān)測(cè)和評(píng)估潛在的與報(bào)告的不良反應(yīng)相關(guān)的安全性問(wèn)題等。

4 歐盟的藥物警戒系統(tǒng)對(duì)我國(guó)藥物警戒的借鑒和指導(dǎo)

4.1 我國(guó)的藥物警戒發(fā)展現(xiàn)狀

近年來(lái)，我國(guó)的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系和藥物警戒發(fā)展迅速。1999年，《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法（試行）》的頒布，標(biāo)志我國(guó)正式實(shí)施藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。2001年11月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度和各地藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告情況通報(bào)制度建立，并建成覆蓋全國(guó)的ADR監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，每年上報(bào)的ADR報(bào)告也在不斷增加，并對(duì)收集到的不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及評(píng)價(jià)。2004年《藥品不良反應(yīng)報(bào)告與監(jiān)測(cè)管理辦法》的頒布，推動(dòng)了我國(guó)藥物警戒的發(fā)展和藥品不良反應(yīng)突發(fā)事件預(yù)警機(jī)制的建立[6]。但還存在許多不足之處，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

從不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)來(lái)看，嚴(yán)重不良反應(yīng)病例漏報(bào)、延遲報(bào)告普遍存在，有效利用不高。目前不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收集到的大部分報(bào)告為已知ADR，有意義的報(bào)告嚴(yán)重不足，由企業(yè)上報(bào)的ADR報(bào)告不到7%，報(bào)告主要來(lái)源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，并且ADR報(bào)告質(zhì)量參差不齊，從數(shù)量和質(zhì)量上來(lái)說(shuō)都無(wú)法滿足監(jiān)測(cè)體系發(fā)現(xiàn)信號(hào)和開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)管理的要求。從對(duì)報(bào)告的利用來(lái)看，目前尚未有非常先進(jìn)及科學(xué)的評(píng)價(jià)分析體系對(duì)報(bào)告進(jìn)行深入挖掘和利用，并對(duì)其中潛在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)警。

完整的藥物警戒應(yīng)該包括所有與藥物安全性相關(guān)的環(huán)節(jié)與因素，但現(xiàn)階段我國(guó)實(shí)行的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)大都停留在上市后藥品這一塊。從長(zhǎng)期的發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，應(yīng)在新藥開(kāi)發(fā)早期，就制定一套完整的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和藥物警戒措施，并伴隨在藥物的整個(gè)生命周期中。

4.2 歐盟的藥物警戒系統(tǒng)對(duì)我國(guó)的啟示

4.2.1 完善我國(guó)不良反應(yīng)報(bào)告制度 歐盟的藥物不良反應(yīng)報(bào)告體系為自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)結(jié)合強(qiáng)制性報(bào)告體系，對(duì)制藥企業(yè)采取強(qiáng)制報(bào)告體系，并要求企業(yè)提交定期安全性報(bào)告，且自發(fā)報(bào)告體系中還包括了對(duì)于不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道。歐盟對(duì)于上報(bào)的形式、上報(bào)時(shí)限、上報(bào)格式方面都進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定，這樣收集到的不良反應(yīng)信息會(huì)非常全面，且確保收集到的報(bào)告具有完備性，可以盡量杜絕漏報(bào)和重復(fù)報(bào)告。我國(guó)目前采用的自愿報(bào)告體系很大程度上存在漏報(bào)現(xiàn)象，可以借鑒歐盟的報(bào)告體系，完善我國(guó)的不良反應(yīng)報(bào)告制度，使其能更廣泛和全面地收集到準(zhǔn)確的不良反應(yīng)信息。

4.2.2 完善我國(guó)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系 歐盟對(duì)于在其領(lǐng)域收集到的不良反應(yīng)信息，用EudraVigilance系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)和管理，由人用藥委員會(huì)和藥物警戒工作組對(duì)信號(hào)和信息進(jìn)行評(píng)估。其電子報(bào)告使用最新版的MedDRA規(guī)定的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，并按照ICH標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文件的傳送。其藥品不良反應(yīng)信息可以在歐盟范圍內(nèi)進(jìn)行電子化的交流。而且設(shè)置了藥物警戒工作組，為歐盟各成員國(guó)提供關(guān)于藥物警戒的對(duì)話論壇。可以看出歐盟的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和藥物警戒體系是非常系統(tǒng)而且全面的，各國(guó)之間的溝通和交流非常暢通。我國(guó)雖然建成覆蓋全國(guó)的ADR監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，但目前很多市級(jí)藥品監(jiān)管部門的ADR監(jiān)測(cè)工作和制度還不是非常健全，還不能完成國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心要求各地區(qū)建立相應(yīng)的計(jì)算機(jī)監(jiān)測(cè)報(bào)告網(wǎng)絡(luò)，實(shí)行在線報(bào)告的工作。因此，需要不斷完善我國(guó)的ADR監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)體系，密切加強(qiáng)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心與各級(jí)ADR監(jiān)測(cè)中心的聯(lián)系，并采用標(biāo)準(zhǔn)的不良反應(yīng)報(bào)告術(shù)語(yǔ) （如MedDRA或WHO-ART），便于對(duì)報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

4.2.3 采用科學(xué)的評(píng)價(jià)體系 目前我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)還沒(méi)有一套科學(xué)的決策機(jī)制和評(píng)價(jià)體系，對(duì)于收集到的不良反應(yīng)信息的分析不夠深入。我們需要借鑒國(guó)外的信息評(píng)價(jià)方法和技術(shù)，采用先進(jìn)的數(shù)據(jù)分析手段，對(duì)ADR數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘和分析，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和評(píng)估藥品風(fēng)險(xiǎn)，制定藥物警戒計(jì)劃，更好地保障人們的用藥安全。例如，流行病學(xué)的研究方法有觀察性研究、實(shí)驗(yàn)性研究以及數(shù)學(xué)模型研究等，可以作為不良反應(yīng)宏觀研究手段的借鑒方法，提供有關(guān)藥物在人群應(yīng)用中的利弊分析，為藥品上市后監(jiān)測(cè)、上市藥品再評(píng)價(jià)和臨床合理用藥提供決策依據(jù)。并可采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，自動(dòng)發(fā)現(xiàn)隱藏在大量信息中的模式或規(guī)律，及時(shí)準(zhǔn)確地獲得安全信號(hào)，及時(shí)發(fā)布預(yù)警信息，更好地指導(dǎo)合理用藥。

4.2.4 制定完整的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和藥物警戒措施 藥物警戒貫穿藥物的整個(gè)生命周期，除了對(duì)于藥物上市后的監(jiān)測(cè)外，還應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)于上市前的藥物監(jiān)測(cè)。歐盟制定的風(fēng)險(xiǎn)管理策略和歐洲藥物創(chuàng)新行動(dòng)，都是旨在加強(qiáng)藥物警戒系統(tǒng)，使其在藥品的生命周期中能較早的發(fā)現(xiàn)、評(píng)估藥物的風(fēng)險(xiǎn)，并使其風(fēng)險(xiǎn)能減少到最小限度。因此，我國(guó)也應(yīng)該制定相應(yīng)的計(jì)劃和措施，對(duì)上市前和上市后的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，及時(shí)終止高危藥物的開(kāi)發(fā)，保護(hù)受試者的權(quán)益，提出并發(fā)布預(yù)警信息，指導(dǎo)公眾安全用藥，最大程度地減少藥害事件的發(fā)生。

[1] 劉巍，陳易新.藥物警戒的概念與起源[J].中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師, 2008，5（7）：16-18.

[2] 蔡偉.藥物警戒與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)辨析及其意義[J].藥物與臨床，2006，12（20）：48-50.

[3] The importanceof pharmacovigilance：safetymonitoring ofmedicinal products[M].Geneva：World Health Organization，2002.

[4] 曹立亞,張承緒.歐盟藥物警戒體系與法規(guī)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2006.

[5] 蘇敏實(shí).外資制藥企業(yè)如何完成定期安全性更新報(bào)告[J].中國(guó)藥物警戒，2009，6（7）：447-448.

[6] 楊煥.國(guó)內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)發(fā)展概況[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2009，25（1）：75-78.