藥物警戒快訊

歐盟評(píng)估氟喹諾酮類(lèi)QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)

歐洲藥品管理局藥物警戒工作組（PhVWP）近期對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，并提出最新建議。

氟喹諾酮類(lèi)為廣譜抗菌藥。QT間期延長(zhǎng)是一種不規(guī)則的心臟電生理活動(dòng)，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)室性心律失常。由于當(dāng)前一些氟喹諾酮的產(chǎn)品特征摘要（SmPC）與2003年4月PhVWP提出的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)建議之間存在著差異，因此PhVWP對(duì)氟喹諾酮類(lèi)致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估。

此次評(píng)估涉及的氟喹諾酮類(lèi)藥物包括：依諾沙星、吉米沙星（歐盟上市許可申請(qǐng)撤銷(xiāo)）、左氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普盧利沙星和蘆氟沙星。

PhVWP審查了每個(gè)藥物所有的數(shù)據(jù)，包括非臨床和臨床研究資料、上市后研究數(shù)據(jù)和1999年12月1日至2008年12月31日期間的自發(fā)報(bào)告。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)、體外試驗(yàn)和體內(nèi)電生理研究結(jié)果，PhVWP將氟喹諾酮類(lèi)藥物按照引起QT間期延長(zhǎng)的可能性分成3組：

組1，可能引起QT間期延長(zhǎng)的氟喹諾酮類(lèi)藥物。屬于該組的有吉米沙星和莫西沙星。

組2，引起QT間期延長(zhǎng)可能性較低的氟喹諾酮類(lèi)藥物。屬于該組的有左氧氟沙星、諾氟沙星和氧氟沙星。

組3，引起QT間期延長(zhǎng)可能性非常低，或者因?yàn)闆](méi)有進(jìn)行體外電生理學(xué)研究而無(wú)法評(píng)估其可能性的氟喹諾酮類(lèi)藥物。屬于該組的有依諾沙星、培氟沙星、普盧利沙星和蘆氟沙星。

PhVWP還注意到，一些氟喹諾酮類(lèi)（特別是組1）有可能會(huì)導(dǎo)致危及生命的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，特別是在可引起QT間期延長(zhǎng)的條件下，如低鉀血癥、低鎂血癥、心動(dòng)過(guò)緩、先天性或獲得性QT間期延長(zhǎng)。

因此，PhVWP建議氟喹諾酮類(lèi)藥物的SmPC和包裝說(shuō)明書(shū)修改如下：

①對(duì)于組1類(lèi)藥物，在SmPC的禁忌（和相互作用）部分應(yīng)包括具有某些風(fēng)險(xiǎn)因素及合并用藥的患者禁用，在警告和注意事項(xiàng)部分應(yīng)提出詳細(xì)建議，在不良反應(yīng)部分將QT間期延長(zhǎng)、室性快速性心律失常、暈厥、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和心臟驟停納入。如果患者在治療期間出現(xiàn)心律失常的癥狀，則在警告和注意事項(xiàng)部分應(yīng)提出停止治療并進(jìn)行心電圖檢查的建議，在藥物過(guò)量部分中提出關(guān)于用藥過(guò)量的處理建議。

包裝說(shuō)明書(shū)應(yīng)列出禁忌證、禁止合并使用的藥物和不良反應(yīng)，提出關(guān)于其他風(fēng)險(xiǎn)因素的建議，如果患者存在心律異常病史或正在服用降低血鉀藥物，應(yīng)讓他們?cè)诜幥白稍?xún)醫(yī)生，如果出現(xiàn)心律不齊，應(yīng)讓患者立即就診。

②對(duì)于組2類(lèi)藥物，在警告和注意事項(xiàng)部分提出慎用建議，在相互作用部分對(duì)與其他延長(zhǎng)QT間期的藥物并用提出建議，不良反應(yīng)部分應(yīng)包括室性心律不齊、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和QT間期延長(zhǎng)，在藥物過(guò)量部分中提出關(guān)于用藥過(guò)量的處理建議。

包裝說(shuō)明書(shū)應(yīng)列出不良反應(yīng)，并提出關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)因素的建議，患者有心律異常病史或正在服用其他可延長(zhǎng)QT間期的藥物，應(yīng)建議他們?cè)诜幥白稍?xún)醫(yī)生。

③對(duì)于組3類(lèi)藥物，在警告和注意事項(xiàng)部分應(yīng)提示該藥物引起QT間期延長(zhǎng)的可能性，不良反應(yīng)部分應(yīng)充分反映所有報(bào)告的病例。

包裝說(shuō)明書(shū)應(yīng)列出所報(bào)告的不良反應(yīng)，并且如果患者有心律異常的病史，應(yīng)讓他們?cè)诜幥白稍?xún)醫(yī)生。

對(duì)于那些目前沒(méi)有足夠數(shù)據(jù)的藥物（即依諾沙星、培氟沙星和蘆氟沙星），PhVWP建議成員國(guó)的主管當(dāng)局鼓勵(lì)上市許可持有者開(kāi)展適當(dāng)?shù)难芯俊?/p>

（EMA網(wǎng)站）

EMA發(fā)布?xì)W洲范圍內(nèi)最新兒科用藥調(diào)查結(jié)果

近期，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布一份歐盟范圍內(nèi)兒科用藥的調(diào)查報(bào)告。該項(xiàng)調(diào)查是根據(jù)歐盟相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行的，調(diào)查范圍包括了27個(gè)歐盟成員國(guó)和冰島、挪威、列支敦士登3個(gè)非歐盟成員國(guó)。

報(bào)告包括幾個(gè)部分。第一部分是對(duì)參與調(diào)查的每個(gè)國(guó)家提交的數(shù)據(jù)集進(jìn)行詳細(xì)的描述。接著是數(shù)據(jù)分析，主要針對(duì)藥品的超適應(yīng)證使用和經(jīng)確認(rèn)對(duì)兒童治療需求具有特殊重要性的未經(jīng)批準(zhǔn)的藥品的使用。根據(jù)調(diào)查結(jié)果，出現(xiàn)最多的超適應(yīng)證用藥或未經(jīng)批準(zhǔn)而使用的治療藥物包括：抗心律失常藥、抗高血壓藥（腎素-血管緊張素抑制劑和β受體阻斷劑）、質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑、抗哮喘藥、抗抑郁藥（主要為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑和三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥）、口服避孕藥（用于青少年）以及抗生素（用于非常小的孩子）。

報(bào)告的第五部分從超適應(yīng)證用藥和處方未經(jīng)批準(zhǔn)的藥品開(kāi)始，對(duì)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行了討論。在歐洲的兒科住院病人和門(mén)診病人中，這種情況是很普遍的，并且在非常小的孩子和患有非常嚴(yán)重疾病的兒童中更多。超適應(yīng)證用藥和未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物用于兒童的一個(gè)重要原因是沒(méi)有適用年齡的藥品制劑（包括劑型和規(guī)格）。調(diào)查認(rèn)為應(yīng)確定那些需要臨床試驗(yàn)支持其安全性和有效性的治療藥物（口服避孕藥、胃腸病藥、心血管和呼吸系統(tǒng)藥物）和年齡群（早產(chǎn)和足月嬰兒），并提到了需要修訂的法規(guī)方面的內(nèi)容。

該文件的最后部分更清楚地表明歐洲兒童的治療狀況仍然不令人滿(mǎn)意，并且為現(xiàn)行的兒科法規(guī)的有效性提供一個(gè)強(qiáng)有力的論據(jù)。

該報(bào)告認(rèn)為數(shù)據(jù)分析具有某些局限性。主要的局限性是：數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，它導(dǎo)致不能在國(guó)家之間進(jìn)行比較，缺少對(duì)一些數(shù)據(jù)集（和一些數(shù)據(jù)集的部分）使用程度的定量測(cè)量，對(duì)于兒童用藥的不同（批準(zhǔn)、未經(jīng)批準(zhǔn)和標(biāo)簽外）也沒(méi)有進(jìn)行區(qū)別，并且因在不同的歐洲國(guó)家中，沒(méi)有使用常用術(shù)語(yǔ)，所以更易混淆。盡管該調(diào)查預(yù)計(jì)可以提供關(guān)于兒童用藥的安全性信息，但是所提供的數(shù)據(jù)還是非常不足。

（EMA網(wǎng)站）

美國(guó)FDA警告與決奈達(dá)隆使用有關(guān)的嚴(yán)重肝損傷

2011年1月14日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）發(fā)布安全警示，提醒醫(yī)生和患者警惕關(guān)于與決奈達(dá)隆（商品名Multaq）使用有關(guān)的罕見(jiàn)的嚴(yán)重肝損傷，包括2例用決奈達(dá)隆治療的患者出現(xiàn)急性肝衰竭而需要進(jìn)行肝移植。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)是由未知數(shù)量的治療群體自發(fā)報(bào)告的，所以不能可靠地估計(jì)它們的發(fā)生率或確定與藥物之間的因果關(guān)系。

決奈達(dá)隆是一種心律失常治療藥物，適用于在用藥前6個(gè)月中持續(xù)出現(xiàn)心律失常的患者。決奈達(dá)隆能夠降低因這些心臟問(wèn)題而導(dǎo)致的住院風(fēng)險(xiǎn)。在美國(guó)，自2009年7月決奈達(dá)隆獲批至2010年10月，已開(kāi)具了大約492 000張決奈達(dá)隆處方，且約147 000名門(mén)診患者在零售藥房續(xù)方購(gòu)買(mǎi)了決奈達(dá)隆。此外還有一些住院用藥。

決奈達(dá)隆在獲批時(shí)提交了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與降低計(jì)劃（REMS），此計(jì)劃旨在防止其用于嚴(yán)重心衰患者或新住院的心衰患者。決奈達(dá)隆不適用于NYHAⅣ級(jí)心衰或因近期失代償而需住院治療或轉(zhuǎn)入心衰專(zhuān)科門(mén)診的NYHAⅡ～Ⅲ級(jí)心衰患者。在對(duì)因嚴(yán)重心衰需近期住院治療或因癥狀?lèi)夯D(zhuǎn)入心衰專(zhuān)科門(mén)診的患者進(jìn)行的一個(gè)安慰劑對(duì)照研究中（ANDROMEDA研究），給予決奈達(dá)隆的患者死亡率增加2倍之多。這類(lèi)患者禁用決奈達(dá)隆。

FDA建議將決奈達(dá)隆致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)信息加入到說(shuō)明書(shū)中（警告、注意事項(xiàng)以及不良反應(yīng)部分）。

給患者的建議：

●若患者出現(xiàn)瘙癢、眼睛或皮膚發(fā)黃、深色尿、食欲喪失或淺色糞便，應(yīng)聯(lián)系醫(yī)生。這些可能是肝損傷的體征。

●對(duì)使用此藥有顧慮的患者，應(yīng)咨詢(xún)醫(yī)生。

●除非醫(yī)生建議，否則不應(yīng)停用決奈達(dá)隆。

●在獲得決奈達(dá)隆處方時(shí)，應(yīng)閱讀用藥指南。它將有助于理解該藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)和受益。

給醫(yī)生的建議：

●若患者在服用決奈達(dá)隆時(shí)出現(xiàn)肝損傷或肝中毒的體征和癥狀，建議患者應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)生。

●考慮對(duì)患者進(jìn)行定期的肝血清酶檢查，尤其是在治療的最初6個(gè)月期間。但是，目前仍不知道常規(guī)定期監(jiān)測(cè)患者的肝血清酶（ALT、AST、堿性磷酸酶）和膽紅素是否能夠預(yù)防嚴(yán)重的肝損傷的出現(xiàn)。

●若疑為肝損傷，應(yīng)立即停用決奈達(dá)隆并進(jìn)行肝血清酶和膽紅素檢測(cè)。若發(fā)現(xiàn)肝損傷，則應(yīng)開(kāi)始進(jìn)行相應(yīng)的治療。

●如果觀察到的肝損傷不是由其他原因?qū)е碌模瑒t出現(xiàn)肝損傷的患者不應(yīng)再使用決奈達(dá)隆。

（美國(guó)FDA網(wǎng)站）

?編者提示：檢索SFDA數(shù)據(jù)庫(kù)，決奈達(dá)隆在我國(guó)批準(zhǔn)為臨床研究的新藥。