原發(fā)性膽汁性肝硬化自身抗體譜研究新進(jìn)展

李 ,李永哲

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,北京 100032）

原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）是器官特異性自身免疫性疾病,病理組織學(xué)出現(xiàn)肝臟門靜脈炎癥和肝內(nèi)膽管免疫介導(dǎo)損傷,體內(nèi)產(chǎn)生多種自身抗體為主要特點(diǎn),PBC確切的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明,自身抗體的存在對(duì)PBC的診斷具有重要的價(jià)值。中國(guó)PBC的發(fā)病率和死亡率明顯高于世界其他地區(qū)[1],PBC已成為我國(guó)肝臟疾病的重要組成部分。美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)2009年P(guān)BC診療指南將抗線粒體抗體（Anti-mitochondrialantibody,AMA）存在仍然是確診PBC的標(biāo)準(zhǔn)之一[2]。我們對(duì)PBC自身抗體、靶抗原及其臨床意義和發(fā)病機(jī)制相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行闡述。

1 PBC特異性自身抗體

如抗線粒體抗體M2亞型（AMA-M2）,抗gp210（antigp210）抗體,抗sp100（anti-sp100）抗體,以及近年來發(fā)現(xiàn)的抗sp140（anti-sp140）抗體,對(duì)于PBC的診斷,特別是對(duì)于AMA陰性的PBC患者,具有重要的臨床價(jià)值。特異性自身抗體的Ig類型或IgG亞型甚至與疾病進(jìn)程有密切的相關(guān)性,例如,PBC患者AMA-IgG3亞型與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[3],而存在核膜型抗核抗體的PBC患者,血清膽紅素水平也較抗體陰性的患者高,肝臟病理顯示炎性浸潤(rùn)更為嚴(yán)重,疾病情況通常較重,極易出現(xiàn)肝硬化或其他并發(fā)癥[4]。

1.1 AMA 是診斷PBC特異性的自身抗體,90-95%的PBC患者體內(nèi)存在AMA。PBC患者在臨床癥狀出現(xiàn)前十余年,AMA已出現(xiàn)在患者血清中,PBC患者體內(nèi)的AMA并不因治療或肝臟移植而從體內(nèi)清除[5]。有報(bào)道其他疾病如自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis,AIH）,干燥綜合征（Sjogren's synd rome,SS）,急性肝衰竭,肺結(jié)核等也存在AMA,但 PBC患者AMA存在的特點(diǎn)在疾病診斷的地位是顯而易見的。PBC相關(guān)的AMA主要有:AMA-M2,AMA-M 4,AMA-M8和AMA-M9四種亞型,以及新發(fā)現(xiàn)的抗線粒體蛋白60 kDa和80 kDa抗體。

1.1.1 AMA-M2 AMA-M2亞型抗體靶抗原是線粒體內(nèi)膜成分,為2-氧酸脫氫酶復(fù)合體（2-OADC）家族的成員,包括丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2亞基（PDC-E2）,支鏈2-氧酸脫氫酶復(fù)合體E2亞基（BCOADC-E2）,α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體（OGDC）以及二氫硫辛酰胺脫氫酶E3結(jié)合蛋白（E3BP）。PBC中約90-95%的AMA-M2靶抗原為PDC-E2。研究發(fā)現(xiàn),PBC患者唾液和血清中存在的抗IgA-PDC-E2疾病的進(jìn)展有很強(qiáng)的相關(guān)性[6]。人的PDC-E2是含有四個(gè)結(jié)構(gòu)域,全長(zhǎng)為560個(gè)氨基酸的蛋白,分別為:外酯酰區(qū)1-80位肽段、內(nèi)酯酰區(qū)133-217位肽段、E1/E3結(jié)合區(qū)272-303位肽段和催化結(jié)構(gòu)域331-561位肽段。先前的研究表明AMA針對(duì)PDC-E2的反應(yīng)性集中在內(nèi)酯酰區(qū)的167-184和165-178肽段。而最新的研究表明,長(zhǎng)達(dá)230個(gè)氨基酸的催化結(jié)構(gòu)域也和AMA存在反應(yīng)性。Sand ra等根據(jù)PDC-E2序列,合成33個(gè)長(zhǎng)度為25個(gè)氨基酸的肽段作為靶抗原,對(duì)95例AMA-M2陽性PBC患者的血清進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗催化結(jié)構(gòu)域475-499和407-431肽段陽性率分別為74%和58%,遠(yuǎn)高于167-184肽段5%的陽性率[7]。

1.1.2 AMA-M 4,M8,M9 抗M4,M 8,M9抗體的靶抗原定位均在線粒體外膜。經(jīng)鑒定M4抗原片段中的蛋白可能和PDC-E1相關(guān)。PDC-E1和PDC-E2相比缺少了一個(gè)脂酰區(qū)結(jié)合位點(diǎn),其包括兩個(gè)亞基:PDC-E1α和 PDC-E1β,Berg將這兩個(gè)亞基進(jìn)行親和純化,來檢測(cè)57名PBC患者抗PDC-E1抗體的反應(yīng)性,陽性率分別為74%和67%[8]?？筂8抗體僅能在抗M2抗體陽性的患者中檢測(cè)到,而抗M 2,M4和M8抗體的同時(shí)存在則是預(yù)示疾病活動(dòng)性的可靠指標(biāo)?？筂 9抗體能在抗M2抗體陰性的PBC患者中檢測(cè)到,提示抗M9抗體可作為疾病早期抗M2抗體仍為陰性時(shí),PBC患者的早期診斷?？筂2,M4,M8,M9抗體的聯(lián)合檢測(cè),可在PBC疾病早期區(qū)分良、惡性進(jìn)展[9],這對(duì)疾病治療有積極的作用。

1.1.3 抗線粒體蛋白60 KDa和80 KDa抗體 目前,臨床常規(guī)檢測(cè)均采用間接免疫熒光法（Immunofluorescence assay,IFA）法對(duì)AMA進(jìn)行篩查實(shí)驗(yàn),對(duì)于陽性的標(biāo)本再進(jìn)行AMA-M2的確證實(shí)驗(yàn)。但是部分標(biāo)本在免疫熒光中呈現(xiàn)出典型的AMA反應(yīng)性,而經(jīng)多種AMA-M2常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法驗(yàn)證卻不能找到AMA-M2存在的證據(jù)。Feuchtinger針對(duì)這部分AMA進(jìn)行了詳細(xì)的研究,發(fā)現(xiàn)這類抗體針對(duì)的靶抗原是線粒體蛋白中60 KDa和80 KDa大小的蛋白。純化這兩種蛋白進(jìn)行擴(kuò)大樣本驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)IFA-AMA+/AMA-M2-的患者這兩種抗體的陽性率為59%,而其他肝病及非肝病對(duì)照組均未出現(xiàn)陽性反應(yīng)。采用MALDI-TOF進(jìn)一步分析,證實(shí)60 KDa的線粒體蛋白是由線粒體F1F0-ATP酶、輔酶Q細(xì)胞色素C還原酶和?；o酶A脫氫酶組成,而80KDa蛋白有待進(jìn)一步的研究[10]。

1.1.4 PBC產(chǎn)生AMA產(chǎn)生機(jī)制 先前的研究著重病原微生物分子模擬機(jī)制對(duì)PBC發(fā)病的闡述,近年的研究擴(kuò)展至其他更廣的領(lǐng)域,以此來解釋AMA產(chǎn)生的機(jī)制和PBC的發(fā)病:對(duì)抗環(huán)境所致的氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝臟中膽管上皮細(xì)胞（BEC）的凋亡增加可能是PBC的最先驅(qū)動(dòng)者[11]。正常情況下,凋亡的BEC可被單核巨噬細(xì)胞吞噬而清除。但Allina發(fā)現(xiàn)PBC患者體內(nèi)因存在抗CD16抗體,以致巨噬細(xì)胞吞噬調(diào)理作用的延遲,清除凋亡細(xì)胞的功能受損,進(jìn)一步導(dǎo)致繼發(fā)的壞死和后續(xù)凋亡細(xì)胞內(nèi)成分的釋放[12]。國(guó)外學(xué)者證實(shí)BEC中釋放的PDC-E2是未加修飾的,而其他類型的細(xì)胞若在凋亡過程中釋放出PDC-E2是不具有抗原性的,這可能和PBC患者自身抗原PDC-E2的能阻止自身抗體識(shí)別的谷胱甘肽的丟失有關(guān)[13]。當(dāng)在這樣一個(gè)內(nèi)環(huán)境因素的促進(jìn)作用下,凋亡的BEC釋放出的線粒體抗原,打破了機(jī)體對(duì)自身抗原的耐受,最終產(chǎn)生了AMA。PBC的AMA產(chǎn)生以及持續(xù)的存在是多種因素共同作用的結(jié)果。PBC患者AMA在一級(jí)親屬中的流行率達(dá)13.1%,女性一級(jí)親屬的流行率更是高達(dá)26%,而年齡性別匹配的對(duì)照組僅為1%,這暗示AMA的產(chǎn)生可能和遺傳及環(huán)境因素有密切的關(guān)系[14]。

1.1.5 關(guān)于AMA陰性PBC的研究 PBC中仍然有5%-10%的AMA陰性的患者。據(jù)多項(xiàng)研究表明,這些AMA陰性的PBC患者,無論在臨床表現(xiàn),生化指標(biāo),外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）百分率,組織學(xué)病理表現(xiàn)或是治療療效和預(yù)后[15,16],與AMA陽性的PBC患者均無差別。D?hnrich等研發(fā)出新的ELISA,將MIT3混合物以及純化的PDC組合作為靶抗原,檢測(cè)AMA的敏感性達(dá)到93.6%,遠(yuǎn)高于常規(guī)的檢測(cè)方法[17]。另有學(xué)者將PDC-E2,BCOADC-E2以及OGDC-E2包被到微球上進(jìn)行AMA的檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)多種傳統(tǒng)方法界定為AMA陰性的PBC患者中有20%均檢測(cè)到抗M2抗體[18]。隨著AMA血清學(xué)診斷不斷發(fā)展,靈敏度和特異度的不斷提高,這些被認(rèn)為是AMA陰性的PBC病人,他們的AMA很可能是陽性的。因此,“AMA陰性的PBC”的描述已是被拋棄的說法[19],更多的學(xué)者認(rèn)為AMA陰性的PBC不是一個(gè)獨(dú)立的臨床實(shí)體,而是AMA陽性PBC的一個(gè)變型。

1.2 抗核膜型抗核抗體（Anti-nuclear envelope autoantibodies） 核包膜是雙分子層膜結(jié)構(gòu),可以分為5部分:內(nèi)層核膜,擁有獨(dú)特的結(jié)合膜蛋白;外層核膜;核周隙,與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔連接;微孔區(qū)域,內(nèi)層核膜和外層核膜交匯融合而成;核板層,包含核纖層蛋白。PBC核膜型抗核抗體的陽性率約為16%-30%[20]。有學(xué)者以HEP-2細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)基質(zhì),總IgG為二抗檢測(cè)PBC患者抗核抗體,核膜型和核點(diǎn)型抗核抗體的陽性率為34%,而當(dāng)采用IgG亞型-IgG1,IgG2,IgG3,IgG4作為二抗時(shí)發(fā)現(xiàn)80%的PBC患者核膜型和核點(diǎn)型抗核抗體為陽性[21]。IgG亞型檢測(cè)PBC抗核抗體具有較高的靈敏度和特異性,這提示臨床上疑似PBC的患者,而常規(guī)檢測(cè)（如AMA）呈陰性反應(yīng),不支持PBC的診斷時(shí),可以考慮采用IgG亞型對(duì)其抗核抗體做進(jìn)一步檢測(cè)。

1.2.1 抗板層素抗體（Anti-lamina autoantibodies,ALA）和抗板層素受體B抗體（anti-lamina B receptor,LBR） ALA包括三種亞型:抗核纖層蛋白A,B,C。其在PBC中的陽性率分別為6.8%,1%和1%[22]。ALA也并不是PBC疾病特有的自身抗體,它能在多種疾病中檢測(cè)到,如SLE,自身免疫性肝病,慢性疲勞綜合征。通常情況下,PBC患者血清中能同時(shí)檢測(cè)到ALA-A和C,而ALA-B很少出現(xiàn)或 A、B、C三者很少同時(shí)出現(xiàn)。

LBR是可連接板層B的核內(nèi)膜多肽蛋白,抗原表位于核包膜區(qū)核胞漿側(cè)抗原多肽蛋白帶氨基末端區(qū)?？筁BR是PBC高特異性的自身抗體。盡管此抗體在PBC中僅有8.7%的陽性率,但其特異性可高達(dá)100%。

1.2.2 抗gp210（anti-gp210 autoantibodies）和抗 p62抗體（antip62 autoantibodies） 核孔區(qū)域是PBC抗體識(shí)別核包膜自身抗原的另一個(gè)區(qū)域,主要為核孔復(fù)合物的相關(guān)蛋白:gp 210糖蛋白,p 62核孔蛋白。PBC抗gp 210抗體的陽性率為25%,是疾病特異性的自身抗體。抗gp 210抗體陽性的PBC患者易出現(xiàn)哮喘,關(guān)節(jié)痛等癥狀和肝外相關(guān)疾病,和疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān),這類患者mayo危險(xiǎn)指數(shù)相對(duì)較高,易發(fā)展成肝衰竭[4]。最新的研究表明,當(dāng)使用gp 210 C末端多肽作為靶抗原進(jìn)行抗體測(cè)定時(shí),敏感性可達(dá)33%,同時(shí)抗gp 210 C末端多肽抗體能監(jiān)測(cè)PBC患者經(jīng)熊去氧膽酸的治療效果,可作為疾病預(yù)后的有力指標(biāo)[23]。

另一抗核孔復(fù)合物抗體,抗p 62抗體,在PBC的流行率約為55%。有學(xué)者分別將鼠和人的p 62蛋白作為靶抗原和PBC患者血清反應(yīng),發(fā)現(xiàn)和抗人的p 62抗體反應(yīng)性要比和鼠的高15%。另外來自國(guó)外的一項(xiàng)多中心研究顯示:PBC病理組織學(xué)Ⅳ期的患者出現(xiàn)抗p 62抗體的頻率遠(yuǎn)高于Ⅰ-Ⅲ期的患者[24],這表明,p 62抗體和PBC疾病的進(jìn)展及惡化程度相關(guān)。

1.3 抗核點(diǎn)型抗核抗體（anti-nuclear dots autoantibodies）

PBC患者通常在間接免疫熒光法檢測(cè)抗核抗體時(shí)出現(xiàn)核點(diǎn)型抗核抗體。核點(diǎn)型抗核抗體主要的靶抗原包括:sp 100蛋白,主要存在于PBC患者中的一種轉(zhuǎn)錄激活蛋白;早幼粒細(xì)胞白血病蛋白（PML）,為細(xì)胞轉(zhuǎn)化和生長(zhǎng)抑制蛋白,異常表達(dá)在早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞,最早在急性早幼粒白血病患者的白血病細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),是和維甲酸受體融合的蛋白;核點(diǎn)蛋白52（NDP52）,是最新發(fā)現(xiàn)的核點(diǎn)型蛋白,為肌球蛋白VI結(jié)合配偶體蛋白,對(duì)天然免疫起促進(jìn)作用[25],能和抗核點(diǎn)型抗體反應(yīng),IFA檢測(cè)時(shí)出現(xiàn)核點(diǎn)型熒光。

1.3.1 抗sp-100抗體（Anti-sp100 autoantibodies）和抗PML抗體（Anti-PML autoantibodies） PBC中抗sp-100抗體的陽性率大約為25%,在排除了其他的疾病的可能性,并且符合PBC的臨床表現(xiàn)的情況下,特別是對(duì)于AMA陰性的患者來說來說,抗sp-100抗體對(duì)PBC的診斷具有高度的特異性。值得注意的是,非肝臟性疾病的泌尿道感染婦女,80%出現(xiàn)AMA和抗sp 100抗體陽性。同樣,在PBC中,74%的患者存在泌尿道感染,這部分患者抗sp 100抗體也是陽性的[26]。此數(shù)據(jù)支持大腸桿菌感染參與PBC特異性自身免疫的誘導(dǎo)這一觀點(diǎn),也說明病原微生物感染可能和PBC的發(fā)病以及抗sp 100抗體產(chǎn)生密切相關(guān)。PBC患者出現(xiàn)抗PML抗體的頻率大約為19%,它通常和抗sp 100抗體共存于PBC患者體內(nèi)[27],是PBC高度特異的自身抗體。

1.3.2 抗sp 140抗 體（anti-sp 140 autoantibodies） 抗sp 140抗體是在PBC患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的最新的核點(diǎn)型抗核抗體,陽性率約為15%,對(duì)PBC具有高度的診斷價(jià)值。PML、Sp 100以及sp 140均為核體成分,sp 140的羧基末端包含一個(gè)同源框及一個(gè)具有高度保守性的溴區(qū)結(jié)構(gòu),而氨基末端約50%的氨基序列和sp 100的氨基末端相同?；谌呓Y(jié)構(gòu)上的特點(diǎn),報(bào)道還發(fā)現(xiàn)了抗sp 140抗體通常和抗sp 100以及抗PML共存于PBC患者體內(nèi)的現(xiàn)象[28]。但無跡象表明抗sp 140抗體和PBC特定的臨床表現(xiàn)有關(guān)。

2 PBC相關(guān)自身抗體

縱觀國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn),我們不難發(fā)現(xiàn),PBC患者體內(nèi)出現(xiàn)的自身抗體不僅僅局限于上述幾種具有診斷特異性的自身抗體,更多其他疾病相關(guān)的自身抗體也能在PBC中檢測(cè)到,其中不乏被認(rèn)為是其他疾病特異性的自身抗體。對(duì)于此類自身抗體的研究,能給PBC發(fā)病機(jī)制的探索以及尋找臨床癥狀及治療相關(guān)的指標(biāo)提供幫助。以下重點(diǎn)介紹PBC中陽性率較高或與疾病病程相關(guān)的自身抗體。

2.1 抗著絲點(diǎn)抗體（anti-centromere antibodies,ACA）

ACA主要存在局限性硬皮病,SS,PBC及SLE等自身免疫性疾病中。ACA陽性的患者在臨床上易出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象,周圍神經(jīng)病變,關(guān)節(jié)痛,肺毛細(xì)血管擴(kuò)張[29]。PBC中ACA陽性的患者,易形成門脈高壓。ACA陽性的SS患者肝臟受累的風(fēng)險(xiǎn)極高,這也可能是 SS易伴發(fā)PBC的一個(gè)重要的原因[30]。PBC患者ACA的陽性率約為18%-30%?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種ACA靶抗原,包括:著絲點(diǎn)蛋白A（CENP-A）,CENP-B,CENP-C和CENP-O。PBC的ACA亞型幾乎均是針對(duì)CENP-B蛋白。方法學(xué)上,重組的CENP-B蛋白作為靶抗原的ELISA法比間接免疫熒光法具有更高的敏感性,很有潛力成為診斷合并其他自身免疫性疾病的PBC的篩查診斷試驗(yàn)。

2.2 抗釀酒酵母細(xì)胞抗體（anti-saccharomyces cerevisia antibody,ASCA）

ASCA是針對(duì)釀酒酵母菌（sacchromyces cerevisia）細(xì)胞壁甘露聚糖成分的抗體,常用于炎癥性腸?。↖BD）中的克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）診斷、鑒別診斷,其在IBD中的陽性率約為55%-65%。Wahiba Sak ly對(duì)95名PBC患者進(jìn)行ASCA的檢測(cè),發(fā)現(xiàn)PBC患者ASCA的陽性率約為24.2%[31]。ASCA在PBC中產(chǎn)生的原因考慮和PBC患者腸滲透性的異常增高相關(guān),這種不平衡的內(nèi)環(huán)境可能使環(huán)境中存在的釀酒酵母菌細(xì)胞壁的甘露聚糖作為異常抗原暴露于機(jī)體的免疫系統(tǒng),從而產(chǎn)生ASCA[32]。本課題組在國(guó)家相關(guān)基金的支持下,也對(duì)中國(guó)人群中的162名PBC患者ASCA抗體的陽性情況及其在PBC中的臨床意義進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示,PBC患者的ASCA陽性率為29.0%,和Wahiba Sak ly報(bào)道相似,且發(fā)現(xiàn)ASCA-IgA和PBC患者的病情發(fā)展密切相關(guān)。

2.3 抗心磷脂抗體（anti-Cardiolipin autoantibodies,aCL）和抗β2-糖蛋白1抗體（anti-Beta（2）-glycop rotein I autoantibodies,B2GP I）

抗磷脂抗體（aPL）是抗磷脂綜合征的主要血清學(xué)證據(jù),其檢測(cè)的是一種異種基因的、一組針對(duì)各種帶負(fù)電荷磷脂的自身抗體。心磷脂和和β2糖蛋白1是aPL重要的靶抗原。Gabeta等于2008年對(duì)自身免疫性肝病中這兩種抗體的表達(dá)進(jìn)行了詳細(xì)的研究,發(fā)現(xiàn)IgA anti-B2GP I在96例PBC中的陽性率為27%,IgA aCL的陽性率為13.5%,作者進(jìn)一步對(duì)抗體陽性與陰性PBC患者的臨床表現(xiàn),生化及免疫學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,這兩個(gè)抗體陽性的PBC患者在肝功能及免疫學(xué)指標(biāo)上的異常要明顯大于抗體陰性的患者,而且抗體陽性的患者出現(xiàn)肝硬化的比例要遠(yuǎn)高于抗體陰性的PBC患者[33]。

2.4 抗胃壁細(xì)胞抗體（Anti-parietal cell autoantibodies,PCA）

PCA通常出現(xiàn)在內(nèi)分泌性AID中,如Grave's病,胰島素依賴型糖尿病等,陽性率約為20%-30%。其靶抗原是位于胃黏膜壁細(xì)胞內(nèi)的H+/K+ATP酶,該酶負(fù)責(zé)胃酸的運(yùn)輸。Ciesek對(duì)72例行肝臟移植術(shù)的PBC患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),72例患者肝移植術(shù)前和術(shù)后的APCA陽性率為41%和47%。值得注意的是,在長(zhǎng)達(dá)十年的隨訪期中,經(jīng)組織學(xué)鑒定為PBC復(fù)發(fā)的患者34名患者均出現(xiàn) 了PCA,而這部分患者術(shù)前PCA的陽性率僅為54%[34]。這提示,盡管PCA并不是PBC特異性的自身抗體,但對(duì)于其在肝臟移植術(shù)后復(fù)發(fā)的PBC患者來說,是能取代肝組織活檢以此來鑒定PBC復(fù)發(fā)的簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)可行的方法。

3 小結(jié)

綜上所述,新的靶抗原及靶抗原表位的發(fā)現(xiàn),以及疾病特異性、非特異性自身抗體的研究對(duì)于PBC發(fā)病機(jī)制以及臨床相關(guān)性的的了解帶來了新的契機(jī)。自身抗體的存在是AID診斷、治療及預(yù)后不可缺少的生物學(xué)證據(jù)。PBC患者體內(nèi)存在的自身抗體種類遠(yuǎn)超出我們的預(yù)計(jì)范圍。隨著研究的不斷深入,方法學(xué)的不斷改進(jìn),更多抗體或針對(duì)靶抗原特異性表位的檢測(cè)手段應(yīng)用到臨床實(shí)踐工作中這對(duì)于PBC發(fā)病機(jī)制的了解,以及臨床診斷、治療預(yù)后都有很強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義。

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