氟西汀與抗精神病藥相互作用

陳福新

（大理州第二人民醫(yī)院，云南 大理 671000）

氟西汀（fluoxetine）是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）。1988年在美國上市，經(jīng)過短短2年時間的臨床應用，一躍成為抗抑郁藥的一線藥，1995年在國內(nèi)上市后，臨床上廣泛應用，常用于成人抑郁癥、強迫癥、神經(jīng)性貪食癥、驚恐癥等，還應用于精神分裂癥伴抑郁或強迫癥狀、精神分裂癥的陰性癥狀等。隨著其臨床應用的日趨廣泛，與抗精神病藥物聯(lián)用的幾率越來越多，它們之間的藥物相互作用應該引起臨床工作者的高度重視。

1 氟西汀的藥動學性質(zhì)

氟西汀口服后從胃腸道吸收良好，進食不影響其生物利用度。吸收后與血漿蛋白大量結(jié)合，分布廣泛。服藥數(shù)周后達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。氟西汀基本由肝臟代謝，在肝臟由細胞色素P450（CYP450）酶進行氧化代謝，現(xiàn)已知N-去甲基代謝是主要代謝途徑，其次為O-脫烷基代謝，體內(nèi)和體外研究表明，CYP2C19和CYP2C9是催化氟西汀N-去甲基代謝的主要CYP酶，而CYP2C19和CYP3A4是催化O-脫烷基代謝的主要CYP酶，多態(tài)性CYP2C19對氟西汀代謝的作用均呈底物劑量依賴性和基因劑量效應[1]。通過去甲基化作用生成活性代謝產(chǎn)物去甲氟西汀，氟西汀的消除半衰期為4～6天，去甲氟西汀則為4～16天。主要經(jīng)腎臟排泄。由于可分泌至母乳，所以建議向孕婦及哺乳期婦女處方要謹慎。

氟西汀與抗精神病藥物的相互作用主要不是擔心抗精神病藥物影響氟西汀的血藥濃度，因為氟西汀的治療指數(shù)寬；而是擔心氟西汀影響抗精神病藥物的血藥濃度。氟西汀重度抑制CYP2D6酶，中度抑制CYP2C9酶，輕～中度抑制CYP3A4和CYP2C19酶，輕度抑制CYP1A2酶，可抑制通過上述CYP酶代謝的抗精神病藥物，使其血藥濃度升高，增加抗精神病藥物的不良反應。

2 與典型抗精神病藥相互作用

2.1 與氯丙嗪聯(lián)用[2]

對伴有精神病性癥狀的重度抑郁癥，氟西汀與氯丙嗪等抗精神病藥物聯(lián)用可能有效，合用效果與三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）加用抗精神病藥物相似，而且氟西汀副作用少，病人更容易接受。不過，氟西汀有抑制CYP2D6的催化代謝作用，與抗精神病藥物聯(lián)用會干擾后者的代謝，使血藥濃度升高。因此，氯丙嗪聯(lián)用氟西汀時需適當減少劑量，注意藥物之間的相互作用。

2.2 與氟奮乃靜聯(lián)用

氟奮乃靜主要經(jīng)CYP1A2和CYP2D6酶代謝，氟西汀輕度抑制CYP1A2酶，重度抑制CYP2D6酶，從而抑制氟奮乃靜代謝，顯著增加氟奮乃靜血藥濃度，有可能引起錐體外系反應和精神運動性操作損害。

2.3 與氟哌啶醇聯(lián)用

氟哌啶醇次主要經(jīng)CYP1A2酶、主要經(jīng)CYP2D6和CYP3A4酶代謝，氟西汀輕度抑制CYP1A2酶，重度抑制CYP2D6酶，輕～中度抑制CYP3A4酶，從而抑制氟哌啶醇代謝，顯著增加氟哌啶醇血藥濃度，有可能引起錐體外系反應和精神運動性操作損害。

2.4 與舒必利聯(lián)用

童建明等[3]將72例符合CCMD-3精神分裂癥診斷標準，屬于首發(fā)或復發(fā)病例，具有精神運動性抑制現(xiàn)象，或緊張恐懼、情緒低落等抑郁體驗，簡明精神病評定量表（BPRS）評分≥40分，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分≥24分，且符合舒必利為主要藥物治療指征的門診患者，在常規(guī)使用舒必利基礎上隨機分為加用氟西汀（20 mg/d）和未加用氟西汀進行分組治療。兩組在使用舒必利（（728.6±159.7）mg和（776.8 ± 228.5）mg）及合并小劑量其他抗精神病藥物幫助睡眠的基礎上，聯(lián)用組（合并氟西汀20 mg/d）6周時較對照組顯示了更好的顯效率（95.2%和70%，經(jīng)Ridit分析，u＝2.15＞ 1.96，P＜ 0.05），治療過程中沒有發(fā)現(xiàn)惡化病例。通過BPRS和HAMD量表評分也顯示不論是精神癥狀，還是抑郁癥狀都在治療2～4周后改善更為明顯（P＜0.05～ 0.01）。不良反應中兩組基本相似，但聯(lián)用組心悸、不安卻顯著減少（P＜0.05）。結(jié)論是伴有抑郁癥狀的精神分裂癥發(fā)病期若早期使用抗抑郁藥后，不論是精神癥狀，還是抑郁癥狀都較未加用氟西汀組改善更為明顯，并能更快恢復家庭或社會功能。

舒必利不抑制也不激動CYP450、CYP1A2酶、CYP2C9酶、CYP2C19酶、CYP2D6酶、CYP3A4酶，故不影響經(jīng)這些酶代謝的藥物濃度[4]。

3 與非典型抗精神病藥聯(lián)用

3.1 與氯氮平聯(lián)用

任顯峰等[5]將符合CCMD-3的78例慢性精神分裂癥患者隨機分為研究組 (氯氮平 +氟西汀組 )和對照組(氯氮平組)，采用陽性癥狀和陰性癥狀量表(PANSS)、陰性癥狀量表(SANS)和副反應量表 (TESS)分別于治療前、治療后4、8、12周末進行療效及副反應評定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療8周后研究組PANSS總分、陰性因子分、SANS總分及各分量表分均比治療前明顯下降，且陰性因子分顯著低于對照組；治療后4周、8周、12周末TESS評分，研究組低于對照組且治療后低于治療前，比較均有統(tǒng)計性差異。吳慧潔[6]給60例長期住院陰性癥狀明顯的精神分裂癥患者，分別接受氯氮平合并氟西汀和單純氯氮平治療，療程8周，用BPRS、SANS、TESS評定療效及副反應，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯氮平合并氟西汀組在治療后4周、8周SANS評分較前差異均有統(tǒng)計意義(P＜ 0.01)，氯氮平組在治療后8周SANS評分與治療前比較差異也有統(tǒng)計意義(P＜0.05)，兩組在治療后4周、8周時，SANS減分均數(shù)比較差異有統(tǒng)計意義(P＜0.01)。他們都認為，氯氮平合并氟西汀能明顯改善慢性精神分裂癥的陰性癥狀，且副作用較少，氯氮平合并氟西汀對陰性癥狀的改善優(yōu)于單用氯氮平，起效時間快。

氯氮平主要經(jīng)CYP1A2酶代謝，次主要經(jīng)CYP3A4和CYP2C19酶代謝，次要經(jīng)CYP2D6和CYP2C9酶代謝，氟西汀20 mg/d重度抑制CYP2D6酶、中度抑制CYP2C9酶，輕～中度抑制CYP3A4和CYP2C19酶，輕度抑制CYP1A2酶，增加氯氮平血藥濃度50%～ 100%[2]。 因此，二者聯(lián)用時應該注意監(jiān)測氯氮平的血藥濃度，以免出現(xiàn)氯氮平中毒。

3.2 與利培酮聯(lián)用

李剛等[7]隨機將67例抑郁癥患者分成兩組，分別給予氟西汀與氟西汀合并利培酮治療6周，以HAMD和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）觀察療效，以TESS觀察副反應，結(jié)果兩組間HAMD和HAMA于治療后第1、2、6周末減分率比較均有顯著性差異，TESS各組差異不明顯，作者認為利培酮合并氟西汀治療抑郁癥不僅療效好，起效快，且無不良反應，耐受性好。李霞等[8]對34例難治性抑郁癥給予抗抑郁藥與小劑量利培酮合并治療4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥合并小劑量利培酮治療難治性抑郁癥可能是安全可行的方法之一，起效快。

不過，利培酮為CYP450代謝的藥物，利培酮80%經(jīng)CYP2D6酶代謝，20%經(jīng)CYP3A4酶代謝，氟西汀有抑制CYP2D6催化代謝的作用，重度抑制CYP2D6酶，輕～中度抑制CYP3A4酶，從而抑制利培酮代謝，兩者合用會影響利培酮的清除率與半衰期，使血藥濃度升高。合用時需適當減少藥物劑量，注意藥物的相互作用。

3.3 與奧氮平聯(lián)用

奧氮平主要經(jīng)CYP1A2酶代謝，次主要經(jīng)CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9酶代謝，次要經(jīng)CYP3A4酶代謝，氟西汀重度抑制CYP2D6酶，中度抑制CYP2C9酶，輕～中度抑制CYP3A4和CYP2C19酶，輕度抑制CYP1A2酶，從而抑制奧氮平代謝，理論上增加奧氮平血藥濃度，但實際上氟西汀很少能增加奧氮平血藥濃度（升幅在20%以內(nèi)）[9]。因為奧氮平還主要經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，而氟西汀則不抑制該途徑。

劉微波等[10]將以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，隨機分為奧氮平合用氟西汀組32例和單用奧氮平組30例，兩組均以PANSS量表減分情況評定療效，TESS量表評定藥物不良反應，共觀察8周。結(jié)果顯示：①奧氮平合用氟西汀組與單用奧氮平組治療精神分裂癥的有效率為90.63%和73.33%(P＞ 0.05)，顯效率為75.00%和40.00%(P＜ 0.01)。②PANSS總分減分及PANSS陰性因子分減分在第2、4、8周末奧氮平合用氟西汀組均優(yōu)于單用奧氮平組(P＜0.05或0.01)。③兩組藥物的不良反應少，奧氮平合用氟西汀組的體重增加明顯低于單用奧氮平組(P＜0.05)。作者認為，奧氮平聯(lián)合氟西汀治療能明顯改善精神分裂癥的陰性癥狀，且安全性好。

王彬等[11]74例難治性抑郁癥患者隨機分為2組，研究組在氟西汀(20 mg/d)治療的同時合并應用奧氮平(5～10 mg/d)，對照組僅用氟西汀(20 mg/d)治療，兩組作4周的持續(xù)治療觀察，于入組前及入組后第1、2、4周末分別用HAMD、HAMA及TESS進行評定。結(jié)果兩組在治療后第2、4周末，HAMD、HAMA總分及減分率的差異有統(tǒng)計學意義，兩組間有效率的差異也有統(tǒng)計學意義。研究組和對照組分別有48.5%和38.9%出現(xiàn)不良反應，差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)果顯示，小劑量奧氮平在難治性抑郁癥的治療中有增效作用，優(yōu)于單用氟西汀，且安全性較好，在臨床上可以作為治療難治性抑郁癥的備選方案之一。李鶴展等[12]采用雙盲對照研究，將52例診斷為難治性抑郁癥的患者隨機分為兩組，一組采用氟西汀治療，一組采用氟西汀合并奧氮平治療，分別在治療后第2、4、6、8周末，評定HAMD和臨床總體印象量表(CGI)，同時采用Asberg氏抗抑郁藥副反應量表（SERS）評定兩組的藥物副反應。結(jié)果顯示氟西汀聯(lián)合奧氮平治療難治性抑郁癥的療效明顯優(yōu)于單一應用氟西汀治療(P＜0.05)，藥物副反應兩組間無明顯差異(P＞0.05)。氟西汀聯(lián)合奧氮平治療難治性抑郁癥的療效明顯優(yōu)于單一應用氟西汀治療(P＜0.05)，藥物副反應兩組間無明顯差異(P＞0.05)。馬建東等[13]將符合CCMD-3診斷標準的44例抑郁癥隨機分成兩組，研究組給予氟西汀聯(lián)合奧氮平治療，對照組給予氟西汀單一治療，氟西汀劑量20 mg/d，奧氮平25 mg/d，療程 6周。采用HAMD、TESS評定療效及不良反應。經(jīng)6周治療后，研究組顯效率為86.4%，對照組為59.1%，兩組相比，差異有統(tǒng)計意義 (P＜ 0.05），兩組間HAMD減分率于第 2、4、6周末比較均有統(tǒng)計學差異 (P＜ 0.05～ 0.01)，TESS各周差異無統(tǒng)計意義(P＞0.05)，研究組治療抑郁癥的療效優(yōu)于對照組，副作用無增加。

氟西汀與奧氮平合劑Symbyax于2003年獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療雙相抑郁癥。此后在專門治療對于兩項不同抗抑郁藥物單獨試驗無反應的成人抑郁障礙基礎上又增加新的適應證，使得該藥成為第一個獲得批準用于治療難治性抑郁癥（TRD）的藥物。

3.4 與喹硫平聯(lián)用

喹硫平主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，次主要經(jīng)CYP2D6酶代謝，氟西汀重度抑制CYP2D6酶代謝，輕～中度抑制CYP3A4酶代謝，從而輕度抑制喹硫平代謝，但實際上，氟西汀只是無統(tǒng)計意義地增加喹硫平曲線下面積12%，增加喹硫平達峰濃度26%[9]。

3.5 與阿立哌唑聯(lián)用

陳清剛等[14]將56例難治性抑郁癥患者隨機分成兩組，分別給予阿立哌唑合并氟西汀(合用組)與單用氟西汀(單用組)治療12周，以HAMD和HAMA評定臨床療效，以治療中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)和相關檢查評定不良反應。結(jié)果顯示，治療結(jié)束時兩組HAMD和HAMA的評分均顯著降低，以合用組療效顯著較好而快。阿立哌唑合并氟西汀治療難治性抑郁癥的療效優(yōu)于單用氟西汀，且耐受性好。林漢民等[15]將81例抑郁癥患者隨機分為兩組，研究組應用氟西汀聯(lián)合阿立哌唑治療，對照組單用氟西汀治療，觀察 8周。于治療前及治療 1、2、4、6、8周末采用HAMD、臨床總體印象量表評定臨床療效，TESS評定不良反應。治療8周末研究組有效率72.5%，對照組50%，研究組顯著高于對照組（χ2＝4.168，P＜ 0.05）。研究組治療第1周末HAMD總分、阻滯、睡眠障礙因子分，第2、4周末總分及阻滯、焦慮、睡眠障礙、認知障礙因子分，第6、8周末總分及阻滯、焦慮因子分均顯著低于對照組（P＜0.05或0.01）。治療后臨床總體印象量表病情嚴重程度、療效總評、療效指數(shù)因子評分均顯著低于對照組（P＜0.05）。兩組不良反應均輕微，TESS評分均無顯著性差異（P＞0.05）。氟西汀聯(lián)合阿立哌唑治療抑郁癥較單用氟西汀起效快，改善患者的阻滯、焦慮情緒、睡眠、認知障礙更為突出，提高總體療效更為顯著，且未加重不良反應，安全性高、依從性好。

氟西汀重度抑制CYP2D6酶、中度抑制CYP2C9酶，輕～中度抑制CYP3A4和CYP2C19酶，輕度抑制CYP1A2酶，CYP3A4和CYP2D6參與阿立哌唑的代謝，氟西汀是CYP2D6的抑制劑，可以抑制阿立哌唑清除，使其血藥濃度升高。臨床聯(lián)用時，應該注意監(jiān)測阿立哌唑的血藥濃度，適當減少藥物劑量，注意藥物的相互作用。

3.6 與齊拉西酮聯(lián)用

齊拉西酮主要經(jīng)醛氧化酶代謝，1/3的經(jīng)CYP3A4酶代謝，氟西汀和去甲氟西汀輕～中度抑制CYP3A4酶，理論上抑制齊拉西酮的代謝，增加其血藥濃度，臨床聯(lián)用時應該注意觀察藥物相互作用。

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