口服別嘌醇引起重癥多形性紅斑1例

沈飛云

（江西省湖口人民醫(yī)院藥劑科，江西 湖口 332500）

1 病例

患者，男，70歲，因全身皮疹伴發(fā)熱1天，于2009年9月29日來本院就診?；颊哂?天前足跟疼痛，自認(rèn)為“痛風(fēng)”所致，自行口服別嘌醇片0.5 g，tid。第二天中午飲紅酒二兩，當(dāng)時(shí)無任何反應(yīng)。次日，患者出現(xiàn)發(fā)熱、咽喉部疼痛、視物模糊，在當(dāng)?shù)卦\所靜脈注射頭孢硫脒2 g抗炎治療，當(dāng)天晚上，患者出現(xiàn)雙上肢散在紅斑，隨即擴(kuò)散至面部及全身，病變部位灼熱、瘙癢，并伴面部水腫，尤以顏面部和軀干明顯?；颊呒韧眢w健康，無藥物及食物過敏史。入院查體：體溫（T）38.8℃，心率（HR）96次 /min，呼吸（R）20次 /min，血壓（BP）150/70 mmHg。神志清，精神欠佳，鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，心、肺、腹未見異常。四肢、軀干、頭面部見散在、大小不等、形態(tài)各異的對稱性紅斑，紅斑為鮮紅色，相近的紅斑相互重疊，皮膚表面可見散在性水皰疹，但表面未見潰爛和明顯脫屑，無膿性分泌物；面部水腫，口腔黏膜及口唇表面糜爛，表面有少量膿性分泌物、膜狀物及皸裂出血，雙眼瞼水腫明顯、潮紅。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）12.39×109/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）71×109/L，嗜中性粒細(xì)胞比例（N%）85.9%，尿酸 160.1 μmol/L，尿常規(guī)：蛋白質(zhì) ++，血沉 25 mm/h，胸部X線檢查：心、肺未見未常。診斷：重癥多形性紅斑。給予5%葡萄糖 500 mL＋氫化可的松 600 mg，ivgtt，bid抗炎；0.9%氯化鈉 250mL＋泮托拉唑 80 mg，ivgtt，qd保護(hù)胃黏膜；5%葡萄糖 250mL＋阿奇霉素 0.5 g，ivgtt，qd抗感染；阿法骨化醇軟膠囊口服，0.25 μg/d預(yù)防骨質(zhì)疏松；局部外用硼酸。5天后紅斑處滲出物減少，面部、口腔黏膜水腫減輕，口腔潰瘍減輕，咽部疼痛、瘙癢等癥狀緩解，氫化可的松逐漸減量，繼續(xù)治療12 d后皮疹逐漸消褪，無新的水皰生成，患處留明顯色素沉著，眼部、會(huì)陰部潰瘍已基本痊愈。口腔病變持續(xù)至3周后消退。

2 討論

患者皮疹發(fā)生前口服了別嘌醇、飲酒、靜脈注射頭孢硫脒，經(jīng)文獻(xiàn)查詢飲酒、注射頭孢硫脒沒有引起重癥多形性紅斑的報(bào)道，且患者之前曾多次注射過頭孢硫脒和飲酒，未出現(xiàn)過類似癥狀?；颊叻脛e嘌醇3天后出現(xiàn)皮疹，據(jù)文獻(xiàn)[1]報(bào)道：口服別嘌醇皮疹發(fā)生的時(shí)間不盡相同，短則用藥后1～3天，長者數(shù)月后才出現(xiàn)，平均潛伏期為25.8天。該患者多形性紅斑的發(fā)生與別嘌醇的使用具有時(shí)間相關(guān)性。且停用別嘌醇后，經(jīng)激素、抗感染、支持療法、皮損對癥處理等治療，患者病情逐漸恢復(fù)正常。因此考慮重癥多形性紅斑系別嘌醇片引起。

別嘌醇片為黃嘌呤氧化酸抑制劑，是目前唯一能抑制尿酸合成的藥物，可控制高尿酸血癥。別嘌呤及其代謝產(chǎn)物異黃嘌呤均能抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸的生成[2]。別嘌醇引起重癥多形性紅斑國內(nèi)外均有報(bào)道[3-10]。藥疹在別嘌醇引起的不良反應(yīng)中占首位，發(fā)生率為96.33%[4，11]。藥疹類型包括剝脫性皮炎型、大皰性表皮松解壞死型、麻疹型、重癥多形紅斑型、多形紅斑型、紅熱型、紫癜型、固定型藥疹等。其中重癥多形性紅斑占藥疹的14.71%[4]。

別嘌醇是治療痛風(fēng)的常用藥物，其引起不良反應(yīng)的機(jī)理可能為該藥有巰基化學(xué)結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)可誘發(fā)某些疾病，可引起系統(tǒng)性器官損害，其臨床表現(xiàn)及組織學(xué)變化與移植抗宿主反應(yīng)(GVHR)非常相似[6]。其代謝產(chǎn)物核糖核苷酸作為抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗體可與體內(nèi)正常的嘌呤、核糖核蛋白或核酸產(chǎn)生交叉反應(yīng)，致使病程遷延反復(fù)[12]。而重癥多形性紅斑是一種免疫介導(dǎo)的急性非化膿性炎癥。病因復(fù)雜，涉及藥物、感染、腫瘤等多種原因[7]。病程長，可持續(xù)3～6周甚至更長，皮損可泛發(fā)全身，并可累及多部位黏膜，也可因繼發(fā)感染引起敗血癥而死亡，病死率為5%～15%。治療上首先去除病因，藥物引起者應(yīng)立即停用致過敏的藥物，治療時(shí)避免使用同類化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物。早期足量短期使用皮質(zhì)類固醇激素，在使用激素同時(shí)，選用足量、適當(dāng)抗菌藥預(yù)防、控制感染，加強(qiáng)皮膚黏膜護(hù)理，支持治療也十分重要。護(hù)理重點(diǎn)為加強(qiáng)皮膚及黏膜護(hù)理，重視預(yù)防感染，加強(qiáng)應(yīng)用皮質(zhì)激素的觀察及護(hù)理，是促進(jìn)痊愈的重要保證[13]。

本例患者，誤用別嘌醇1天(0.5 g，tid)，即發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。重癥藥疹多發(fā)生在合并多種疾病的老年男性患者和超劑量（大于300 mg/d）連續(xù)使用時(shí)間長的患者身上，重癥藥疹能累及多臟器功能損害，死亡率高[4]。在應(yīng)用別嘌醇時(shí)應(yīng)注意以下事項(xiàng)：①嚴(yán)格掌握別嘌醇適應(yīng)證，主要用于經(jīng)一般治療無效的有癥狀痛風(fēng)者，無癥狀高尿酸血癥患者慎用，從小劑量開始用藥，起初以每天50～100 mg為宜，逐漸增加劑量，特別對老年人或腎功能不全患者更要慎用。②注意與其他藥物的相互作用，應(yīng)避免與以下藥物合用，以免引起藥效降低或不良反應(yīng)的發(fā)生：氫氧化鋁、阿糖腺苷、他莫昔芬、抗凝藥雙香豆素、茚滿二酮衍生物、紅霉素、卡托普利、乙胺丁醇、吲哚美辛、布美他尼、呋塞米、噻嗪類利尿藥、美加明、吡嗪酰胺、6-巰嘌呤、氯化鈣、維生素C、磷酸鹽、氨芐西林、環(huán)磷酰胺等[4]。③用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測腎功能：慢性腎臟疾病伴高尿酸血癥或痛風(fēng)患者應(yīng)用別嘌醇時(shí)，注意密切監(jiān)測血尿酸和肌酐，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥。④發(fā)熱可能是藥疹的首發(fā)表現(xiàn)，應(yīng)該引起臨床的重視[3]。遇到發(fā)熱、皮疹的病人應(yīng)仔細(xì)詢問病史、服藥史等以免誤診。

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