我國(guó)結(jié)核病研究概況

成詩(shī)明

一、結(jié)核病研究面臨的形勢(shì)

自1882年發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）是結(jié)核病的致病菌后，結(jié)核病的疫苗（卡介苗）、Mtb痰涂片抗酸染色方法和抗結(jié)核藥品的相繼問(wèn)世，使結(jié)核病的預(yù)防、診斷和治療的方法發(fā)生了改變，特別是20世紀(jì)40至50年代，多種抗結(jié)核化學(xué)藥品的不斷發(fā)明和應(yīng)用，使得我國(guó)乃至全球結(jié)核病的發(fā)病率和死亡率急劇下降。到20世紀(jì)80年代末，一些發(fā)達(dá)國(guó)家認(rèn)為結(jié)核病已經(jīng)達(dá)到了基本控制，忽視了結(jié)核病感染和傳播的危害程度，以及結(jié)核病控制的長(zhǎng)期性和艱巨性，將結(jié)核病控制的機(jī)構(gòu)撤銷(xiāo)、經(jīng)費(fèi)削減、人員解散。在我國(guó)，結(jié)核病被人們認(rèn)為是“白色瘟疫”、“十癆九死”的疾病，也被認(rèn)為是“病因清楚、防有措施、治有辦法”的疾?。唤陙?lái)人們對(duì)結(jié)核病的警覺(jué)性也開(kāi)始松懈，只有很少的結(jié)核病防治科學(xué)工作者熱衷于結(jié)核病的研究。事實(shí)上，經(jīng)過(guò)人類(lèi)長(zhǎng)期與結(jié)核病的斗爭(zhēng)，結(jié)核病疫情的嚴(yán)重程度盡管有了大幅度的下降，但結(jié)核病的感染和發(fā)病問(wèn)題沒(méi)有得到根本的解決。目前，全球結(jié)核菌感染人數(shù)達(dá)到20億，每年新發(fā)結(jié)核病患者達(dá)到900萬(wàn)。2000年全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，我國(guó)全人群 Mtb感染率達(dá)到44.5%。2010年世界衛(wèi)生組織 （WHO）結(jié)核病監(jiān)測(cè)報(bào)告估算：我國(guó)結(jié)核病發(fā)病人數(shù)130萬(wàn)（結(jié)核病發(fā)病率96／10萬(wàn)），其中涂陽(yáng)肺結(jié)核發(fā)病人數(shù)58萬(wàn)（涂陽(yáng)肺結(jié)核發(fā)病率45／10萬(wàn)）。2005—2009年，我國(guó)結(jié)核病發(fā)病率年下降率僅為1%。我國(guó)耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）疫情嚴(yán)重，2007—2008年全國(guó)耐藥結(jié)核病基線調(diào)查結(jié)果顯示：肺結(jié)核耐多藥率為8.32%，廣泛耐藥率為0.68%，據(jù)此估算我國(guó)每年新發(fā)耐多藥肺結(jié)核患者12萬(wàn)例，其中80%為農(nóng)村患者。我國(guó)流動(dòng)人口日益增多，從西部向東部地區(qū)流動(dòng)、從農(nóng)村向城市流動(dòng)、從結(jié)核病疫情高的地區(qū)向低的地區(qū)流動(dòng)，使我國(guó)結(jié)核病發(fā)病和流行規(guī)律變得十分復(fù)雜。Mtb與艾滋病病毒（HIV）雙重感染已經(jīng)成為我國(guó)部分地區(qū)結(jié)核病控制的突出問(wèn)題。

為此，我國(guó)人群Mtb感染率和結(jié)核病發(fā)病率高，肺結(jié)核傳染源多，致使人群Mtb新發(fā)和再發(fā)感染不斷出現(xiàn)。目前，全國(guó)實(shí)施卡介苗普種已有20余年，該疫苗對(duì)兒童重癥結(jié)核（包括結(jié)核性腦膜炎、粟粒性肺結(jié)核）有一定的效果，但對(duì)成人結(jié)核缺乏有效的保護(hù)性。目前，全球也沒(méi)有一種新的、更好的疫苗來(lái)替代卡介苗；加之被廣泛應(yīng)用的痰涂片抗酸染色顯微鏡檢測(cè)法敏感度不盡人意，導(dǎo)致結(jié)核病的漏診、誤診，并不斷傳播；現(xiàn)有的抗結(jié)核藥品已經(jīng)使用了幾十年，隨著耐藥結(jié)核病的廣泛出現(xiàn)，使結(jié)核病患者的聯(lián)合治療方案從過(guò)去的2種藥品增加到現(xiàn)在的≥4種藥品的聯(lián)合使用，患者使用抗結(jié)核藥品種類(lèi)多、治療時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致不良反應(yīng)嚴(yán)重、依從性差、管理難度大，成為肺結(jié)核治療失敗和耐多藥結(jié)核病發(fā)生的主要原因。綜上所述，我國(guó)結(jié)核病控制面臨許多問(wèn)題，結(jié)核病研究形勢(shì)嚴(yán)峻。特別是結(jié)核病預(yù)防、診斷和治療的許多科技問(wèn)題沒(méi)有解決。正如WHO提到的，“如果沒(méi)有新的結(jié)核病診斷方法、新的疫苗和新的藥物，結(jié)核病最終難以加速控制和消滅”。

二、我國(guó)結(jié)核病應(yīng)用性研究的進(jìn)展

自20世紀(jì)50年代開(kāi)始，我國(guó)結(jié)核病防治科學(xué)工作者在結(jié)核病的流行病學(xué)、肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)、治療管理等方面開(kāi)展了許多應(yīng)用性研究，為國(guó)家結(jié)核病防治策略和措施的制定、分析和解決結(jié)核病防治工作的實(shí)際問(wèn)題起到了重要作用。但是，由于長(zhǎng)期經(jīng)費(fèi)不足，人力資源有限，全國(guó)結(jié)核病研究進(jìn)展緩慢，基礎(chǔ)薄弱。21世紀(jì)初，國(guó)務(wù)院下發(fā)了《全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃（2001—2010年）》，明確提出了加強(qiáng)結(jié)核病應(yīng)用性研究是國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃的主要措施之一，衛(wèi)生部在《全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃（2001—2010年）2006—2010年實(shí)施計(jì)劃》中，提出了完善中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃應(yīng)用性研究管理機(jī)制，加強(qiáng)應(yīng)用性研究的管理并積極推廣應(yīng)用性研究成果。2001年，世界銀行貸款／英國(guó)贈(zèng)款（WB／DFID）中國(guó)結(jié)核病控制項(xiàng)目，將結(jié)核病應(yīng)用性研究納入中央級(jí)和省級(jí)貸款協(xié)定；將現(xiàn)代結(jié)核病控制策略（DOTS）實(shí)施質(zhì)量的研究、抗結(jié)核藥物固定劑量復(fù)合劑（FDC）在國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃中的應(yīng)用研究、涂陰肺結(jié)核病患者的免費(fèi)診斷和治療可行性研究、Mtb與HIV雙重感染流行病學(xué)和結(jié)核病社會(huì)學(xué)評(píng)價(jià)等內(nèi)容納入了國(guó)家級(jí)實(shí)施研究的優(yōu)先領(lǐng)域，對(duì)16個(gè)貸款省也確定了多個(gè)結(jié)核病研究的優(yōu)先領(lǐng)域。2006年，全球基金中國(guó)結(jié)核病控制項(xiàng)目在流動(dòng)人口結(jié)核病、MDR-TB及Mtb與HIV雙重感染防治項(xiàng)目中，將DOTS策略實(shí)施質(zhì)量與評(píng)價(jià)、流動(dòng)人口結(jié)核病管理模式、MDR-TB及 Mtb與HIV雙重感染患者的治療與管理、抗結(jié)核藥物治療不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、監(jiān)獄和學(xué)校結(jié)核病控制策略、涂陽(yáng)肺結(jié)核患者密切接觸者研究、鄉(xiāng)鎮(zhèn)查痰點(diǎn)提高結(jié)核病檢出率評(píng)價(jià)、激勵(lì)機(jī)制在國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃的應(yīng)用、結(jié)核病診治與“新農(nóng)合”結(jié)合等先后列為全國(guó)結(jié)核病應(yīng)用性研究的優(yōu)先領(lǐng)域。2001—2010年，以上兩大項(xiàng)目投入研究經(jīng)費(fèi)近3000萬(wàn)元，發(fā)表各類(lèi)結(jié)核病研究論著和專(zhuān)著150余篇（冊(cè)）。多項(xiàng)研究成果為制定國(guó)家結(jié)核病防控策略提供了重要依據(jù)，如FDC在國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃中的應(yīng)用研究、涂陰肺結(jié)核病患者的免費(fèi)診斷和治療、結(jié)核病社會(huì)學(xué)評(píng)價(jià)、激勵(lì)機(jī)制在國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃中的應(yīng)用，以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)查痰點(diǎn)提高結(jié)核病檢出率評(píng)價(jià)等。為了加強(qiáng)結(jié)核病應(yīng)用性研究的管理，確定結(jié)核病應(yīng)用性研究的優(yōu)先領(lǐng)域，審議結(jié)核病應(yīng)用性研究的立項(xiàng)課題，分析和總結(jié)結(jié)核病研究的成果，于2002年成立了中國(guó)結(jié)核病應(yīng)用性研究管理委員會(huì)和倫理委員會(huì)，保障了我國(guó)結(jié)核病應(yīng)用性研究的有效運(yùn)行。

2009年中國(guó)衛(wèi)生部與比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)結(jié)核病防治項(xiàng)目啟動(dòng)，該項(xiàng)目是建立在以應(yīng)用性研究為基礎(chǔ)、基于社區(qū)人群為目標(biāo)的創(chuàng)新項(xiàng)目，投入經(jīng)費(fèi)達(dá)3000余萬(wàn)美元。其總目標(biāo)是在我國(guó)開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證“應(yīng)用新工具及創(chuàng)新的衛(wèi)生服務(wù)提供方式加強(qiáng)結(jié)核病控制”的新模式。該項(xiàng)目?jī)?nèi)容包括應(yīng)用新的工具加強(qiáng)結(jié)核病診斷，應(yīng)用新技術(shù)加強(qiáng)結(jié)核病患者管理，建立專(zhuān)科醫(yī)院與疾病預(yù)防控制系統(tǒng)合作治療、管理結(jié)核病患者的新模式，建立提供高質(zhì)量FDC和二線抗結(jié)核病藥品的系統(tǒng)等4個(gè)方面。除此之外，在國(guó)家其他科技支撐計(jì)劃中，多所大學(xué)、科研院所及企業(yè)也開(kāi)展了有關(guān)結(jié)核病的研究，多個(gè)機(jī)構(gòu)與WHO、國(guó)際防癆與肺部疾病聯(lián)合會(huì)（UION）等其他國(guó)際組織也開(kāi)展了部分結(jié)核病的應(yīng)用性研究，許多研究成果在國(guó)際會(huì)議上交流和參展。

三、我國(guó)結(jié)核病研究的困難和問(wèn)題

目前，我國(guó)結(jié)核病的流行特征為：全國(guó)肺結(jié)核患病率高、下降緩慢，西部明顯高于東部地區(qū)，農(nóng)村明顯高于城市；老年人患病率高，在肺結(jié)核患者中無(wú)癥狀患者的比例明顯增多。盡管已經(jīng)開(kāi)展了許多控制結(jié)核病的實(shí)施性研究，探討了防治工作中的困難和問(wèn)題。但是，由于全國(guó)人群感染基數(shù)大，區(qū)域發(fā)展不平衡，對(duì)各地區(qū)影響肺結(jié)核疫情變化的相關(guān)因素（包括病原學(xué)與傳播、人體免疫狀態(tài)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)境等）不甚清楚，難以制定適合不同地區(qū)需要的干預(yù)措施，影響了結(jié)核病控制的效果。不僅如此，由于結(jié)核病的許多科技基礎(chǔ)問(wèn)題不清楚，成為結(jié)核病疫苗、診斷試劑和新藥品研發(fā)的瓶頸。這些科學(xué)難點(diǎn)之一是Mtb的致病機(jī)制尚不完全明確，部分人感染Mtb后可以在某個(gè)時(shí)候發(fā)病，部分人Mtb長(zhǎng)期潛伏存在；部分結(jié)核病患者治愈后可再次被相同菌種感染發(fā)病，或體內(nèi)殘存的Mtb復(fù)活發(fā)病，導(dǎo)致人體一旦感染Mtb后不能消除，成為發(fā)病的隱患。其二是宿主的免疫保護(hù)機(jī)制尚不完全清楚，而Mtb的感染和發(fā)病與人體的免疫保護(hù)作用有十分重要的關(guān)系。再者是Mtb與宿主的相互作用機(jī)制不十分清楚等。

目前，我國(guó)結(jié)核病的研究遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足我國(guó)結(jié)核病防控工作的需要。一些應(yīng)用性研究的成果，由于受到時(shí)間、地域和人群的影響，沒(méi)有有效地在全國(guó)推廣應(yīng)用；同時(shí)，多年來(lái)研究基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，經(jīng)費(fèi)投入少，研究機(jī)構(gòu)條件差、能力不足，高尖人才和學(xué)科帶頭人缺乏，研究團(tuán)隊(duì)分散、研究的重點(diǎn)問(wèn)題不突出或是重復(fù)研究，沒(méi)有建立國(guó)家統(tǒng)一協(xié)調(diào)管理的、有效的結(jié)核病研究的成果評(píng)價(jià)和轉(zhuǎn)化機(jī)制，使全國(guó)結(jié)核病基礎(chǔ)研究進(jìn)展緩慢。

四、我國(guó)結(jié)核病研究的展望

2006年，WHO提出的全球遏制結(jié)核病策略的愿景是要?jiǎng)?chuàng)造一個(gè)沒(méi)有結(jié)核的世界。這一宏偉的愿景目標(biāo)是指到2050年全球結(jié)核病的發(fā)病率下降到1／100萬(wàn)。這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，需要將結(jié)核病的發(fā)病率以每年16%的速度下降。為實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，每一位結(jié)核病防治和研究工作者責(zé)無(wú)旁貸。2008年，國(guó)務(wù)院設(shè)立“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”結(jié)核病研究科技專(zhuān)項(xiàng)。該項(xiàng)目通過(guò)加強(qiáng)組織領(lǐng)導(dǎo)和統(tǒng)籌協(xié)調(diào)、集成科技力量和優(yōu)勢(shì)資源、建立多元化投融資機(jī)制，以及促進(jìn)“產(chǎn)、學(xué)、研、用”深度結(jié)合的研究模式、加快創(chuàng)新人才隊(duì)伍和基地建設(shè)，全面提高我國(guó)結(jié)核病研究和控制水平；使結(jié)核病基礎(chǔ)研究、應(yīng)用基礎(chǔ)研究、新技術(shù)開(kāi)發(fā)、成果轉(zhuǎn)化和應(yīng)用推廣緊密結(jié)合，探索加快科技成果轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力的新途徑，直接應(yīng)用于我國(guó)結(jié)核病防治實(shí)踐，加速結(jié)核病發(fā)病率和死亡率的下降。為此，圍繞“尋找快速、敏感和特異度高的結(jié)核病診斷方法、研發(fā)保護(hù)性強(qiáng)的新型疫苗、開(kāi)發(fā)高效的新的抗結(jié)核藥物”三大關(guān)鍵問(wèn)題展開(kāi)了一系列研究工作。

今后，應(yīng)該不斷加大政府對(duì)結(jié)核病研究的投入，建立長(zhǎng)效研究機(jī)制，集中全國(guó)優(yōu)勢(shì)力量，動(dòng)員疾病預(yù)防控制部門(mén)、科研院所、大專(zhuān)院校、企業(yè)等加入到結(jié)核病研究團(tuán)隊(duì)中，善于吸納和引進(jìn)國(guó)外結(jié)核病研究?jī)?yōu)秀人才，提高我國(guó)結(jié)核病科學(xué)研究水平；繼續(xù)加強(qiáng)結(jié)核病的應(yīng)用性研究，著力解決結(jié)核病防治服務(wù)中急需解決的困難和問(wèn)題，研究和掌握不同地區(qū)結(jié)核病的流行規(guī)律和發(fā)病特點(diǎn)，提高綜合防控結(jié)核病的能力和水平；抓住契機(jī)，加速結(jié)核病的基礎(chǔ)研究，深入認(rèn)識(shí)結(jié)核病的病因、發(fā)病和致病機(jī)制，為研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的結(jié)核病疫苗和藥物奠定理論基礎(chǔ)；加快成果轉(zhuǎn)化、應(yīng)用，將預(yù)防、診斷和治療的新技術(shù)、新方法、新產(chǎn)品及早地應(yīng)用到結(jié)核病防治實(shí)踐中，發(fā)揮研究成果的最大效能，以實(shí)現(xiàn)最終目的。