298例原位心臟移植受者遠(yuǎn)期療效分析

楊守國 王春生 陳昊 洪濤 胡克儉 莊亞敏 林熠 楊兆華

我國1978年心臟移植成功應(yīng)用于臨床［1］，33年來不斷有突破，移植規(guī)模不斷擴(kuò)大且早期療效已經(jīng)與國際水平相近［2-3］。然而，到目前為止，國內(nèi)尚無移植受者5年以上存活率及生存質(zhì)量、監(jiān)護(hù)管理等方面多病例數(shù)的經(jīng)驗(yàn)報(bào)道。我國心臟移植受者病因構(gòu)成、供器官保存技術(shù)、種族遺傳背景、術(shù)后管理等方面與國外存在一定差異，國際上通行的一些管理措施并不完全適用。因此總結(jié)我國心臟移植術(shù)后長期管理經(jīng)驗(yàn)，分析受者遠(yuǎn)期療效的影響因素很有必要。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院自2000年5月以來共完成298例原位心臟移植，其中6例受者存活超過10年，已積累目前國內(nèi)單中心最大宗的原位心臟移植長期存活病例資料?，F(xiàn)將這些病例資料作一回顧性分析，以期發(fā)現(xiàn)一些我國心臟移植受者長期存活的特點(diǎn)，為進(jìn)一步研究提供思路。

1 對象與方法

1．1 受者資料

2000年5月至2011年4月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院共完成原位心臟移植298例(其中1例惡性腫瘤患者心臟移植3年后復(fù)發(fā)，統(tǒng)計(jì)為移植物3年死亡，再次心臟移植時(shí)作為新病例)，受者男性235例，女性63例;年齡8～75歲，平均(43．96 ±14．57)歲。病因構(gòu)成:擴(kuò)張性心肌病218例(73．2%)、缺血性心肌病26 例(8．7%)、瓣膜性心臟病19 例(6．4%)、肥厚性心肌病9例(3．0%)、限制性心肌病5例(1．7%)、先天性心臟病5例(1．7%)、原發(fā)性心臟惡性腫瘤7例(2．3%)、移植物冠狀動(dòng)脈硬化 2 例(0．7%)、其他7例(2．3%)。術(shù)前受者肺動(dòng)脈收縮壓20．3～88．0 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa，下同)，平均(43．5 ±14．3)mm Hg，其中 55 例患者肺動(dòng)脈收縮壓＞60 mm Hg。所有受者移植術(shù)前心功能為紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，其中57%的患者需靜脈應(yīng)用正性肌力藥物或利尿劑維持治療。既往史中瓣膜手術(shù)9例(12次)、搭橋手術(shù)7例、心血管先天畸形糾治術(shù)4例、心臟腫瘤剖胸探查術(shù)6例、埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器植入術(shù)13例、心臟再同步化治療植入術(shù)2例。17例(5．7%)患者合并糖尿病或糖耐量異常，合并慢性腎衰竭3例、合并肝衰竭1例。術(shù)前檢查群體反應(yīng)性抗體陽性(大于10%)5例，其中2例大于25%;其余陰性。

1．2 供者資料與供心保存

尸體供心291例、臨床腦死亡供心7例。年齡18～45歲，平均(26．8±4．5)歲。其中男性283例，女性15例。均無明確心血管疾病或其他重大臟器疾病史。供心獲取方法與以前的報(bào)道相同［4］。在298例中，自2007年后有60例供心在心室顫動(dòng)或心搏停止?fàn)顟B(tài)下獲取，其余在心臟仍搏動(dòng)時(shí)獲取。早期的10例供體以改良圣托馬斯(St．Thomas)液停搏并保存，其后131例以改良圣托馬斯液500 mL停搏加UW液1000～2000 mL保存，最近157例供心均以UW液500 mL停搏加UW液500～1500 mL保存。心臟冷缺血時(shí)間69～600 min，平均(191．0±28．5)min，有116例冷缺血時(shí)間大于240 min，其中60例大于360 min。供心檢查發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉25例、大室間隔缺損1例、冠狀動(dòng)脈開口異常1例。

供受者ABO血型相合283例，另15例不相合但相容。除5例Rh陰性受者接受Rh陽性供心外，余均為Rh血型相合移植。術(shù)后回顧性HLA配型檢查發(fā)現(xiàn)，僅有10．1%的患者達(dá)到1～2個(gè)位點(diǎn)HLA匹配。

1．3 移植方法

所有患者術(shù)前置Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管，監(jiān)測肺動(dòng)脈壓、計(jì)算肺血管阻力。早期的19例(6．4%)患者采用標(biāo)準(zhǔn)法原位心臟移植手術(shù)，其后的272例(91．3%)患者采用雙腔靜脈技術(shù)吻合，操作方法與以前報(bào)道的相同［4］。2005年后將傳統(tǒng)雙腔靜脈吻合技術(shù)進(jìn)行改良:先完成左心房、主動(dòng)脈的吻合，然后開放主動(dòng)脈阻斷鉗，心搏恢復(fù)后再依次完成下腔靜脈、肺動(dòng)脈、上腔靜脈的吻合。這樣可使心臟缺血時(shí)間減少10～15 min。有2例復(fù)雜心血管畸形伴右位心的患者在采用供心修剪下的主動(dòng)脈作為補(bǔ)片銜接供受者下腔靜脈后仍采用雙腔靜脈技術(shù)完成心臟移植。7例原發(fā)性心臟腫瘤患者均采用全心法心臟吻合技術(shù)。

1．4 術(shù)后處理

圍手術(shù)期處理關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括肺動(dòng)脈高壓的處理、術(shù)后右側(cè)心力衰竭的處理、腎功能不全的處理、抗排斥反應(yīng)治療及感染的預(yù)防等。肺動(dòng)脈高壓的患者術(shù)前行心導(dǎo)管或漂浮導(dǎo)管檢查評估肺血管阻力，以肺血管阻力＜6 Wood單位作為安全。術(shù)后經(jīng)肺動(dòng)脈給予前列腺素 E110 ～30 ng·kg－1·min－1，并予以氣管導(dǎo)管內(nèi)吸入一氧化氮或前列環(huán)素處理。出現(xiàn)腎功能不全受者調(diào)整鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)劑量或換用雷帕霉素、提高腎灌注壓、血液透析治療，應(yīng)用正性肌力藥物維持腎灌注壓，加強(qiáng)利尿處理。

1．5 免疫抑制治療方案

85%的患者采用了以CNI+嗎替麥考酚酯+激素為基礎(chǔ)結(jié)合單克隆抗體誘導(dǎo)治療的四聯(lián)方案。免疫誘導(dǎo)治療采用巴利昔單克隆抗體(商品名舒萊)或抗Tac單克隆抗體(商品名賽尼哌)，而CNI多選用環(huán)孢素，若患者合并腎功能異?；蛉后w反應(yīng)性抗體水平高于10%時(shí)，選用他克莫司，血清藥物谷濃度維持在環(huán)孢素150～200 ng/mL或他克莫司5～15 ng/mL。隨訪中有3例患者因并發(fā)腎衰竭改用雷帕霉素+嗎替麥考酚酯+激素免疫抑制維持方案。

1．6 隨訪與移植物功能監(jiān)測

術(shù)后定期門診隨訪或短期入院檢查。主要包括:(1)生存質(zhì)量評價(jià);(2)常見并發(fā)癥的診斷:血壓、血糖、血脂、腎功能;(3)急性排斥反應(yīng)的診斷:超聲心動(dòng)圖、癥狀和體征、血清心肌酶學(xué)指標(biāo)、氨基末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)，懷疑發(fā)生排斥反應(yīng)時(shí)進(jìn)行心內(nèi)膜心肌活組織檢查;(4)長期隨訪病例行冠狀動(dòng)脈造影檢查;(5)一般檢測評估包括免疫治療藥物濃度、血清CMV抗體、各類微生物病原檢測等。

1．7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 11．0統(tǒng)計(jì)軟件包分析，連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。以P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 受者存活率

所有移植受者截至2011年4月底隨訪1～121個(gè)月，平均(42．5 ±9．8)個(gè)月。1 個(gè)月存活率達(dá)97．5%。受者1年存活率為90．3%，3年存活率為82．8%，5年存活率為73．4%，8年存活率為65．2%，其中有6例受者存活超過10年。

5例限制性心肌病患者術(shù)后1年存活率20%(1/5)，低于其他原發(fā)病患者(P＜0．01)。7例原發(fā)性心臟惡性腫瘤的患者1年移植物存活率57．1%，3年移植物存活率28．6%，低于其他原發(fā)病患者(均P ＜0．01)。

受者性別、年齡、移植前的肺血管阻力、群體反應(yīng)性抗體水平、血清膽紅素水平、HLA匹配與否、血肌酐水平和供者性別、年齡、移植心臟缺血時(shí)間、保存液的種類、供心獲取時(shí)心室顫動(dòng)與否對受者存活率無影響。但移植前重度肺動(dòng)脈高壓、心臟獲取時(shí)心室顫動(dòng)患者移植后接受腎臟替代治療或體外膜肺氧合支持的比例稍高。

2．2 并發(fā)癥發(fā)生情況

移植后近期并發(fā)癥以腎功能不全、感染、急性排斥反應(yīng)、移植物衰竭多見，遠(yuǎn)期并發(fā)癥多見移植物冠狀動(dòng)脈硬化、腎功能不全、急性排斥反應(yīng)、感染等，這些并發(fā)癥是術(shù)后再次住院的主要原因。

2．2．1 急性排斥反應(yīng)

共發(fā)生急性排斥反應(yīng)65例次，平均每年每例發(fā)生0．05次，大部分發(fā)生于術(shù)后1年內(nèi)，經(jīng)體格檢查、超聲心動(dòng)圖等無創(chuàng)性檢查手段診斷。超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為心肌水腫、心室收縮力減弱。多數(shù)患者心肌活組織檢查沒有特征性的排斥反應(yīng)ⅡB級(jí)以上證據(jù)，經(jīng)激素沖擊治療后臨床癥狀緩解。

2．2．2 感 染

共發(fā)各類感染事件102例次，常見感染部位包括肺部、口腔、泌尿道、皮膚、膽囊及手術(shù)傷口等。肺部感染為較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，又以病毒性肺間質(zhì)感染或混合感染多見。發(fā)生重度感染56例，其中肺部感染35例(包括3例真菌感染)、敗血癥1例、菌血癥16例(導(dǎo)管源性)、化膿性膽囊炎2例、急性闌尾炎1例和縱隔感染1例。

2．2．3 腎功能損害

術(shù)后近期腎功能損害發(fā)生率8．3%，表現(xiàn)為血肌酐升高、尿少，多與環(huán)孢素劑量相關(guān)，采用腎臟替代治療后大多患者恢復(fù)。術(shù)后遠(yuǎn)期慢性腎功能不全發(fā)生率30%，與受者長期服用環(huán)孢素、術(shù)前腎功能不全、高血壓有關(guān)。本組有1例受者術(shù)后3年接受腎移植治療。

2．2．4 移植心臟功能損害

術(shù)后早期右側(cè)心力衰竭與肺動(dòng)脈高壓、心肌保存不良等有關(guān)，發(fā)生率約20%。經(jīng)積極控制肺動(dòng)脈壓、靜脈藥物強(qiáng)心利尿、持續(xù)血液濾過治療，伴氧合障礙者予呼吸機(jī)支持處理。有5例患者接受體外膜肺氧合支持處理。

晚期移植物冠狀動(dòng)脈硬化發(fā)生率9．6%，主要表現(xiàn)為心功能不全癥狀或心律失常，心臟超聲表現(xiàn)為心室壁增厚、舒張功能減退，冠狀動(dòng)脈造影表現(xiàn)為部分或彌漫性冠狀動(dòng)脈狹窄。死亡10例(占所有死亡患者的18．2%)，有1例接受再次心臟移植。

2．2．5 其 他

包括高血壓(70%)、高脂血癥(40%)、移植后糖尿病(20%)。胃腸道功能障礙表現(xiàn)為腹脹、納差、腹瀉等，其中1例出現(xiàn)胃癱。新發(fā)腫瘤較少，并發(fā)肺癌1例，未見皮膚癌或淋巴瘤。

2．3 受者轉(zhuǎn)歸

243例存活受者心功能改善明顯，其中90%的受者心功能可恢復(fù)至Ⅰ～Ⅱ級(jí)，活動(dòng)能力不受限，回歸正常生活。近20%的患者恢復(fù)全日制工作，其中部分患者與正常人一樣挑戰(zhàn)體力極限活動(dòng)，如登高、攀峰等。其他生活方式也與正常人類似，男性3個(gè)月后能恢復(fù)正常性生活。

8%的患者因發(fā)生并發(fā)癥需入院治療。入院治療的并發(fā)癥多為急性排斥反應(yīng)、感染、移植心臟功能損害、腎功能損害等。抑郁、失眠等精神癥狀早期干預(yù)取得良好療效。1例并發(fā)肺癌患者經(jīng)手術(shù)治愈。

至隨訪日為止，共55例受者死亡。受者1年內(nèi)主要死亡原因:移植物衰竭、急性排斥反應(yīng)、感染、心臟腫瘤轉(zhuǎn)移、猝死;3年內(nèi)主要死亡原因:急性排斥反應(yīng)、移植物冠狀動(dòng)脈硬化、感染、腎衰竭;3年以上主要死亡原因:移植物冠狀動(dòng)脈硬化、移植物衰竭、急性排斥反應(yīng)、感染、腎衰竭。4例(80%)限制性心肌病患者術(shù)后1年內(nèi)死于多器官衰竭、移植物衰竭。原發(fā)性心臟惡性腫瘤患者3例(42．9%)術(shù)后1年內(nèi)死于腫瘤轉(zhuǎn)移，2例分別于術(shù)后1年6個(gè)月、1年11個(gè)月死于腫瘤復(fù)發(fā)。1例受者移植后8個(gè)月因抑郁自殺。

3 討論

國際心肺移植學(xué)會(huì)(ISHLT)2009年對心臟移植統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，術(shù)后受者平均手術(shù)存活率95%，1、3、5 年存活率為 84．5%、78．0%、71．4%［2］。目前我國較大的心臟移植中心移植受者近期存活率均接近國際水平，表明國內(nèi)在移植技術(shù)及術(shù)后近期管理上已逐漸走向成熟。但國內(nèi)移植后遠(yuǎn)期療效尚無大宗報(bào)道。本文資料受者移植后1年存活率為90．3%，3年存活率為82．8%，5年存活率為73．4%，已與上述數(shù)據(jù)相近。心臟移植受者遠(yuǎn)期療效受諸多因素影響，鑒于我國實(shí)際情況，結(jié)合我們這組資料的臨床體會(huì)，提出以下幾點(diǎn)進(jìn)行探討。

3．1 控制供心熱缺血時(shí)間

心臟是較不耐受缺血損傷的臟器之一，熱缺血較冷缺血對心臟的損傷尤為明顯。目前，隨著心死亡供者器官捐獻(xiàn)試點(diǎn)工作開展，國內(nèi)心搏停止供心所占比例越來越大，從而熱缺血對供心的影響也越來越突出。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，心臟熱缺血10 min，心肌細(xì)胞線粒體將出現(xiàn)不可逆損傷合并細(xì)胞收縮功能下降［5］。臨床中我們發(fā)現(xiàn)，停搏供心術(shù)后右心功能不全發(fā)生率以及需要血液濾過或體外膜肺氧合支持的比率較高。盡管采用停搏與未停搏供心受者的遠(yuǎn)期存活率未表現(xiàn)出明顯差異［6］，臨床仍有必要進(jìn)一步研究并界定可用供體的熱缺血時(shí)限。

心臟冷缺血的安全時(shí)限相對來說范圍較寬，4～6 h是國內(nèi)外公認(rèn)的安全時(shí)限［2-3，6］。臨床實(shí)際冷缺血時(shí)間主要取決于交通的便利程度，ISHLT統(tǒng)計(jì)國外移植心臟的平均冷缺血時(shí)間已控制在平均(3．0±1．5)h 左右［2］，國內(nèi)供心冷缺血時(shí)間通常為0．6 ～10 h。有資料表明，冷缺血時(shí)間大于4 h與小于4 h者心臟移植后早期療效無差異［7］，而且心肌冷缺血時(shí)間大于5 h對于移植受者 1、5、10 年存活率無影響［8-9］。由于國外供體為不停搏心臟供體，基本無熱缺血損傷的影響，因此冷缺血時(shí)間6～8 h是可行的。綜合上述因素，對于我國的供心獲取，建議臨床首選不停搏心臟;考慮到目前供體短缺及分布地區(qū)不勻，取停搏心臟需嚴(yán)格控制供心熱缺血時(shí)間并盡可能控制冷缺血時(shí)間在6 h之內(nèi)。

3．2 移植后急性排斥反應(yīng)的診斷和移植物血管病的治療尚待突破

急性排斥反應(yīng)仍是影響受者存活率及生存質(zhì)量的主要因素。與國外相比較，國內(nèi)的心肌活組織檢查率偏低，影響了急性排斥反應(yīng)的早期診斷與規(guī)范治療。我們發(fā)現(xiàn)，部分臨床上疑似急性排斥反應(yīng)的患者活組織病理檢查結(jié)果并不表現(xiàn)出相應(yīng)損害，但應(yīng)用激素沖擊治療又有一定的效果，這對臨床心臟移植后排斥反應(yīng)的診斷提出了挑戰(zhàn)。移植后排斥反應(yīng)涉及細(xì)胞免疫、體液免疫等交互作用機(jī)制，2004年更新的ISHLT心臟移植急性排斥反應(yīng)病理診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)納入體液免疫介導(dǎo)的排斥反應(yīng)［10］，因此針對體液免疫反應(yīng)的防治措施有可能是減少患者遠(yuǎn)期急性排斥反應(yīng)、改善受者存活率的另一重要切入點(diǎn)。

移植物冠狀動(dòng)脈硬化是影響患者長期生存的另一主要原因，目前診斷主要依據(jù)冠狀動(dòng)脈造影檢查。由于病因機(jī)制尚未明了，對此目前缺乏有效的治療方法。雖然報(bào)道控制血脂、血壓及服用嗎替麥考酚酯或雷帕霉素有利于減輕移植物冠狀動(dòng)脈硬化，但移植后遠(yuǎn)期移植物冠狀動(dòng)脈硬化只能通過再次心臟移植治療。隨著心臟移植受者存活時(shí)間的延長，移植物冠狀動(dòng)脈硬化將成為亟待解決的問題。

3．3 提高移植受者生存質(zhì)量

長期存活受者的生活質(zhì)量取決于心功能的狀態(tài)、精神心理的社會(huì)適應(yīng)狀態(tài)以及是否因不良事件再次住院。從生物學(xué)意義來講，存活受者90%可恢復(fù)良好心功能狀態(tài)，無活動(dòng)能力受限，并能夠接受大消耗量生理活動(dòng)的考驗(yàn)，包括體育運(yùn)動(dòng)、體力勞動(dòng)、性生活等，國內(nèi)外都有移植后受者順利攀登高山的報(bào)道。受者術(shù)后神經(jīng)精神障礙以抑郁、偏執(zhí)等性格異常多見，其中抑郁后果較為嚴(yán)重，本文資料中1例受者因抑郁導(dǎo)致自殺。因此一旦發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)精神障礙宜早期干預(yù)、早期治療。約8%受者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥需入院治療，其中多為急性排斥反應(yīng)、感染、移植物衰竭、腎功能損害等，嚴(yán)格、周密的隨訪可早期發(fā)現(xiàn)并治療上述并發(fā)癥，并間接提高患者的遠(yuǎn)期存活率。

本文資料中限制性心肌病患者術(shù)后存活率較低，多于術(shù)后近期因多器官衰竭死亡。對此國內(nèi)外研究較少，我們認(rèn)為限制性心肌病患者可能長期存在組織微循環(huán)灌注異常，導(dǎo)致機(jī)體其他器官如肝、腎功能損害，心臟移植后仍難以逆轉(zhuǎn)，從而受者在手術(shù)創(chuàng)傷、藥物毒性等綜合因素作用下易并發(fā)多器官衰竭。原發(fā)性心臟惡性腫瘤患者移植后存活率低與受者的選擇有關(guān)。由于心臟惡性腫瘤患者多已接受過探查或腫瘤切除手術(shù)，往往無法根治或已經(jīng)因血流動(dòng)力學(xué)障礙累及生命安全才考慮心臟移植，故而本身已經(jīng)處于腫瘤較晚期階段，移植只是挽救生命。由于腫瘤轉(zhuǎn)移早期難以探測到，因此許多患者術(shù)后仍死于腫瘤轉(zhuǎn)移。這提示我們心臟移植對心臟惡性腫瘤患者僅僅是一種姑息性治療手段，臨床上需要嚴(yán)格排除存在腫瘤其他器官轉(zhuǎn)移的情況再進(jìn)行移植。

總之，原位心臟移植受者的遠(yuǎn)期療效是多因素綜合決定的。除手術(shù)技術(shù)及供心保護(hù)外，急性排斥反應(yīng)、移植物冠狀動(dòng)脈硬化等的監(jiān)測及治療均對提高受者存活率具有重要意義。

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