肥胖與糖尿病的關系及發(fā)病機制的研究進展

266071 濟南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院 王曉健

肥胖與2型糖尿病(diabetes mellitus，DM)是常見的內(nèi)分泌代謝疾病，已成為世界范圍的流行病。多項研究結果顯示，肥胖尤其是腹型肥胖是2型DM發(fā)病的獨立危險因素。2型DM和肥胖均屬于與生活方式密切相關的多因素、多基因遺傳性疾病，但兩者之間的關系及其發(fā)病機制尚不十分明確。本文對近幾年國內(nèi)外有關的研究作一綜述。

1 肥胖與DM的關系

1.1 肥胖是發(fā)生DM的危險因素 近年來臨床觀察90%的2型DM病人都有肥胖。許多橫向的調查證實在同樣人群中，肥胖的發(fā)病率與糖尿病的發(fā)病率是相關聯(lián)的[1]。在美國全國健康營養(yǎng)調查顯示，超重者的DM發(fā)病率是正常體質量者的2.9倍。前瞻性研究也證實體質量增加是DM的重要危險因素。有報道對11 428名年齡在30～55歲的婦女進行了14年的隨訪研究，表明BMI在23～25之間的婦女患2型DM的危險是BMI＜22的婦女的4倍，BMI＞35的人群患2型DM的危險是BMI＜22的人群的93.2倍，18歲以后體質量增加7.0～10.9 kg的人群患2型DM的危險性增加1倍[2]。綜上所述，體質量增加與患2型DM的危險性增加有關。盡管DM的發(fā)病機制仍未完全明了，但肯定與遺傳和環(huán)境因素有關，在環(huán)境因素中，最重要的是肥胖。隨著BMI和腰圍的增加，DM的發(fā)病率增加，兩者之間呈線性關系。

1.2 肥胖導致DM的機制 肥胖發(fā)展為DM的病理學機制尚不完全清楚，目前已證實由于體脂的堆積，造成胰島素抵抗和高胰島素血癥，肌肉和其他組織對葡萄糖的利用降低，然后發(fā)展為糖耐量遞減，最后發(fā)展為DM。在病理生理學的水平，肥胖與2型DM相關的核心機制是胰島素抵抗，胰島素抵抗是肥胖及2型DM的共同基礎。游離脂肪酸(FFA)攝取及氧化的增加也是肥胖發(fā)展為DM的重要原因。肥胖時，通過糖-脂肪酸循環(huán)，F(xiàn)FA的攝取和氧化物增加可導致糖代謝氧化和非氧化途徑缺陷和糖的利用下降。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA不只是單純地通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)與葡萄糖相互競爭，還通過抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制肌糖原的合成，促進糖異生等影響葡萄糖代謝[3]。在肥胖狀態(tài)下，脂肪組織中激素敏感性脂肪酶活性增強，導致脂解增加，引起血漿FFA明顯增加。胰島素介導的脂解抑制作用減弱，F(xiàn)FA水平上升，游離FFA大量進入肝臟。肝內(nèi)高游離FFA氧化增加，抑制肝糖利用，下調胰島素受體，形成肝胰島素抵抗。肝臟高水平的FFA可損害胰島素的許多功能，使肝糖異生的糖原分解增加，還抑制肝細胞對胰島素的滅活[4]。同時肌肉高游離FFA氧化增加抑制外周糖氧化，形成外周的胰島素抵抗。長期高濃度游離FFA對胰島β細胞有直接的脂毒性作用。在肌肉組織，F(xiàn)FA可以使葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)易位減少，競爭性抑制葡萄糖攝取，減少胰島素介導的GLUT4[5]。FFA也可以通過改變胰島素受體信號抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性，從而抑制胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)的表達及其活性，導致胰島素抵抗(IR)[5]。FFA可抑制葡萄糖-脂肪酸循環(huán)途徑中丙酮酸脫氫酶活性而減少葡萄糖氧化，抑制磷酸果糖激酶活性而降低葡萄糖酵解，并使胰島素介導的肝臟、肌肉等糖代謝器官的葡萄糖攝取和利用降低。還有研究證實FFA在一定條件下可促進β細胞分泌胰島素和刺激肝臟合成VLDL(極低密度脂蛋白)[4]。因此，在肥胖患者中，隨著FFA的氧化和處理增加，脂肪的氧化也增加，F(xiàn)FA氧化的增加伴隨著糖氧化和糖儲存的減少，使胰島素介導的抑制糖異生受損，肝和骨骼肌對胰島素的敏感性下降，胰島素的活性下降及分泌增多，最終導致胰島素抵抗和高胰島素血癥，當肥胖患者的β細胞能代償胰島素抵抗時可保持正常的血糖水平，如不能代償胰島素抵抗時就出現(xiàn)高血糖，發(fā)展為DM，最終導致胰島β細胞功能衰竭，胰島素分泌減少。研究證實內(nèi)臟型肥胖由于FFA直接進入門靜脈，比外周脂肪更易造成胰島素抵抗。

2 瘦素與肥胖、DM的關系

1994年Zhang等[6]采用定位克隆的技術首次克隆出小鼠的Ob基因及人類的同源序列，并闡明了Ob基因的蛋白產(chǎn)物——瘦素(leptin)的分子結構及生理作用，之后很快引起國內(nèi)外學術界的高度重視，瘦素與肥胖、2型DM的關系成為研究熱點。

2.1 瘦素與肥胖的關系 從瘦素對脂肪的生理作用推斷，瘦素缺乏或受體缺陷可能導致肥胖。然而研究卻發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)肥胖者其體內(nèi)Ob基因mRNA表達增加，血瘦素水平升高，血瘦素水平與肥胖的嚴重程度呈顯著正相關。多數(shù)研究認為其與瘦素抵抗有關，如血腦屏障的瘦素轉運出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，血液中出現(xiàn)瘦素抗體或瘦素拮抗物；下丘腦瘦素信號系統(tǒng)缺陷等，均可導致肥胖的產(chǎn)生。另外，瘦素分泌的波峰及脈沖頻率的變化也可能導致肥胖[7]。呈持續(xù)性分泌的激素往往導致作用減弱或容易引起抵抗，而呈節(jié)律性分泌的激素則可保持受體的敏感，并提高組織的反應性。

2.2 瘦素與胰島素抵抗(insulin resistance，IR) IR是指機體組織對胰島素的反應下降，即一定量胰島素產(chǎn)生的生物學效應低于正常水平，是糖耐量減退或DM、高胰島素血癥、高血壓、肥胖、高脂血癥等的共同發(fā)病基礎[8]。最近的研究表明，2型DM亦存在瘦素抵抗，且與IR關系密切，瘦素缺乏和高瘦素血癥均可導致IR。瘦素缺乏是IR最初的原因，但是瘦素絕對缺乏狀態(tài)很少見，絕大部分2型DM患者血清瘦素水平正?；蛏?。高瘦素血癥與IR的相互關系可能有幾方面：①IR導致高瘦素血癥(即瘦素抵抗)。IR患者長期的高胰島素血癥刺激了Ob基因的過度表達，進而使血中瘦素升高，產(chǎn)生高瘦素血癥[9]。②高瘦素血癥導致IR。胰島素對脂代謝的作用是促進脂肪合成和抑制脂肪分解，而瘦素對脂肪的分解作用本身就造成了胰島素抵抗[10]；瘦素對體內(nèi)糖代謝的主要器官肝臟、肌肉、脂肪組織等有特異性，還可抑制胰島素在脂肪細胞中的多種代謝作用，包括葡萄糖轉運、脂肪分解、糖原合成等。高瘦素血癥的肥胖個體肝細胞的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)活性降低，抑制肝葡萄糖氧化，增加肝糖原貯備，并導致TG合成增加，減少肝糖產(chǎn)生及輸出，發(fā)生IR；在神經(jīng)元細胞可影響GLUT4易位，下調GLUT4 mRNA和蛋白的表達，抑制葡萄糖攝取，加重IR[11]。③互為因果。生理情況下，胰島素刺激瘦素分泌，瘦素則可抑制胰島素分泌，二者之間存在著一個雙向的反饋環(huán)[12]。一旦這種平衡遭到破壞，胰島素對瘦素的敏感性降低，則可導致IR，IR可進一步引起高瘦素血癥。也有學者認為瘦素不是引起IR的主要原因[13]。

3 抵抗素與肥胖、DM的關系

在探討肥胖與胰島素抵抗關系的研究中，Steppan等[14]發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞分泌的一種新的蛋白質與胰島素抵抗有關，因而將此蛋白質命名為抵抗素。抵抗素自發(fā)現(xiàn)以來，有各種各樣的命名，如FIZZ3、ADSF、RELM等，這些命名反映了各研究者看待這種多肽激素的不同角度。

3.1 抵抗素與肥胖的關系 抵抗素與肥胖的關系Kim等[15]的實驗結果顯示，抵抗素可以抑制前體脂肪細胞系3T3-L1向成熟脂肪細胞的分化，在無抵抗素的培養(yǎng)基中3T3-L1可以分化為含有大量脂肪的成熟脂肪細胞，在加入抵抗素的培養(yǎng)基中前體脂肪細胞并未出現(xiàn)廣泛的脂肪轉化，同時這些脂肪細胞標志物的表達，如過氧化物酶體增殖物激活受體γ、脂肪酸合成酶等比無抵抗素的對照組低80%，提示抵抗素是一種抑制脂肪組織形成的反饋信號。

Degawa等[16]發(fā)現(xiàn)肥胖者血抵抗素水平明顯高于瘦者，且與體重指數(shù)、肥胖明顯正相關。McTernan等[17]在對45例不同來源人脂肪組織中抵抗素mRNA表達和蛋白水平進行檢測后發(fā)現(xiàn)，抵抗素mRNA表達和蛋白水平在腹部皮下脂肪和大網(wǎng)膜里相似；腹部比大腿、胸部的水平高。

隨著抵抗素的發(fā)現(xiàn)，對人類抵抗素的基因位點與肥胖之間關系的研究也逐漸深入，發(fā)現(xiàn)了多個抵抗素的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)位點。人類抵抗素基因的多態(tài)性主要位于非編碼區(qū)，在編碼序列中未發(fā)現(xiàn)抵抗素基因的突變。在對加拿大Quebec(魁北克)非DM患者群的研究中發(fā)現(xiàn)，5′-啟動子的2個SNPs(-537A＞C和-20C＞G)與BMI有關[18]。

3.2 抵抗素與2型DM的關系 最初Steppan等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，重組的抵抗素在體內(nèi)可以引起正常小鼠的葡萄糖不耐受，體外可以阻礙胰島素刺激的葡萄糖吸收；去除抵抗素可以使飲食誘導的肥胖小鼠體內(nèi)的血糖下降20%，胰島素的敏感性增高；抗抵抗素的免疫球蛋白G也可以增加胰島素刺激的葡萄糖的吸收，抵抗素損傷了胰島素的敏感性，導致胰島素抵抗，表現(xiàn)為高血糖、高胰島素血癥。obPob遺傳性肥胖小鼠和dbPdb DM小鼠的血清抵抗素水平也明顯升高，因此可以認為抵抗素參與了肥胖導致胰島素抵抗的發(fā)病過程，與2型DM是密切相關的。

在對與2型DM有關的SNP的研究中，對中國臺灣人群的研究發(fā)現(xiàn)3′-UTR的+62G＞A多態(tài)性與2型DM有關[20]，但Gouni-Berthold等[21]在高加索人群的研究中發(fā)現(xiàn)，該位點與2型DM無關。目前，尚未見其他研究報道發(fā)現(xiàn)抵抗素的SNP與人類的2型DM相關。

抵抗素是脂肪細胞分化時產(chǎn)生、由脂肪細胞特異性分泌的具有內(nèi)分泌激素性質的蛋白質。雖然抵抗素在人類的表達已被證實，但其在肥胖及2型DM患者中水平是增加還是降低，以及其是否為肥胖與2型DM的連接點，仍無定論。但它的發(fā)現(xiàn)使人類對脂肪組織的作用有了更深入和全面的理解，并為探索人類肥胖和2型DM之間的關系提供了一個新的方向，但上述實驗結果還有待于進一步肯定，而且抵抗素如何發(fā)揮作用尚需進行深入的研究。

[1]鄧吉容，唐蘭，李革，等.肥胖是發(fā)生糖尿病的危險因素[J].重慶醫(yī)學，2006，35(10)：886-889.

[2]陳仆.肥胖、糖尿病和代謝綜合征越來越流行(上)[J].世界核心醫(yī)學期刊文摘·心臟病學分冊，2005，1(6)：12-15.

[3]畢小云，何軍，黃琳，等.游離脂肪酸在糖尿病與糖耐量降低患者中的分布特征及其影響因素[J].中國老年學雜志，2006，26(7)：902-904.

[4]劉長鎖，申竹芳.游離脂肪酸與胰島素抵抗[J].中國藥理學通報，2005，21(2)：145-149.

[5]Boden G，Shulman GI.Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes：defining their role in the development of insulin resistance and β-celldysfunction[J].EurJ Clin Invest，2002，32(3)：14-23.

[6]Zhang Y，Proenea R，Maffei M，et al.Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J].Nature，1994，372(6505)：425-432.

[7]汪啟迪，陳名道.瘦素分泌的節(jié)律性及其影響因素[J].國外醫(yī)學·內(nèi)分泌學分冊，2000，27(1)：13-16.

[8]Mlinar B，Marc J，Janez A，et al.Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases[J].Clin Chim Acta，2007，375(1-2)：20-35.

[9]Segal KR，Landt M，Klein S，et al.Relationship between insulin sensitivity and phsma leptin concentration in lean and obese men[J].Diabetes，1996，45(7)：988-991.

[10]BarzilaiN，Wang J，Massilon D，etal.Leptin selectively decreases visceral adiposity and enhances insulin action[J].J Clin Invest，1997，100(12)：3105-3110.

[11]Benomar Y，Naour N，Aubourgl A，et al.Insulin and leptin induce Glut4 plasma membrane translocation and glucose up take in a human neuronal cell line by a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism[J].Endocrinology，2006，147(5)：2550-2556.

[12]Girard J.Islep tin the link between obesity and insulin resistance?[J].Diabetes Metab，1997，23(Suppl 3)：16-24.

[13]Passaro A，Calzoni F，Zambeni PF，et al.Role of diabetes in influencing leptin concentration in elderly overweight patients[J].Eur J Endocrinol，2001，145(2)：173-179.

[14]Steppan CM，Bailey ST，Bhat S，et al.The hormone resistin links obesity to diabetes[J].Nature，2001，409(6818)：307-312.

[15]Kim KH，Lee K，Moon YS，et al.A cysteine-rich adipose tissue-specific secretory factor inhibits adipocyte differentiation[J].J Biol Chem，2001，276(14)：11252-11256.

[16]Degawa YM，Bovenkerk JE，Juliar BE，et al.Seruin resistin(FIZZ3)protein is increased in obese humans[J].J Clin Endocrinol Metab，2003，88(11)：5452-5455.

[17]McTernan PG，McTernan CL，Chetty R，et al.Increased resistin gene and protein expression in human abdominal adipose tisue[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87(5)：2407.

[18]Engert JC，Vohl MC，Williams SM，et al.5'flanking variantsofresistin are associated with obesity[J].Diabetes，2002，51(5)：1629-1634.

[19]Steppan CM，Brown EJ，Wright CM，et al.A family of tissue-specific resistin-like molecules[J].Proc NatlAcad Sci USA，2001，98(2)：502-506.

[20]Tan MS，Chang SY，Chang DM，et al.Associationof resistin gene 3′-untranslated region+62G→A polymorphism with type 2 diabetes and hypertension in a Chinese population[J].J Clin Endocrinol Metab，2003，88(3)：1258-1263.

[21]Gouni-Berthold I，Giannakidou E，F(xiàn)aust M，etal.Resistin gene 3'-untranslated region +62G→A polymorphism is associated with hypertension but not diabetes mellitus type 2 in a German population[J].J Intern Med，2005，258(6)：518-526.