密固達(dá)治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用初探

費(fèi) 琦，王炳強(qiáng)，唐 海，楊 雍，李 東，李錦軍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院骨科，北京 100050

隨著社會(huì)人口老齡化，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥已成為全球性社會(huì)公共健康問(wèn)題之一，目前最常用藥物方案為鈣劑（如碳酸鈣）+維生素D（如骨化三醇）+一種抗骨吸收藥（如降鈣素或口服雙膦酸鹽）。但我們經(jīng)常會(huì)遇到這些問(wèn)題：患者因食管炎或上消化道不適不能規(guī)律口服雙膦酸鹽；有患者擔(dān)心食道癌風(fēng)險(xiǎn)不愿口服雙膦酸鹽；因鼻腔炎癥或出現(xiàn)過(guò)敏及消化道癥狀而不能長(zhǎng)期應(yīng)用降鈣素鼻噴劑或注射劑；患者反映定期取藥不方便，經(jīng)常因?yàn)楹喜⑵渌约膊⌒枰迷S多其他藥物，擅自停用或漏服雙膦酸鹽；患者雖規(guī)律應(yīng)用降鈣素或口服雙膦酸鹽，但隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)骨密度沒(méi)有得到改善而喪失治療信心等。因此理想的藥物對(duì)患者來(lái)說(shuō)非常迫切，密固達(dá)（唑來(lái)膦酸，5 mg/100 ml）的上市提供了一種新的治療選擇。

本研究回顧性分析靜脈輸注密固達(dá)的臨床初步應(yīng)用情況和短期隨訪(fǎng)結(jié)果，評(píng)價(jià)密固達(dá)在治療原發(fā)性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的作用和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇

2010年6月23 日～2010年12月10日，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共有8例原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者接受了首次密固達(dá)（唑來(lái)膦酸，5 mg/100 ml）靜脈注射治療，均為絕經(jīng)后女性，年齡60～87歲，參照世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，基于雙能X線(xiàn)的骨密度檢測(cè)結(jié)果，均明確診斷為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①診斷明確的絕經(jīng)后原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者；②至少接受長(zhǎng)期的鈣劑+維生素D治療；③不能或不愿接受口服雙膦酸鹽治療或?qū)碘}素有過(guò)敏史者；④血鈣和腎功能正常；⑤知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)雙膦酸鹽或藥品成分中任何一種輔料過(guò)敏者；②低鈣血癥患者；③腎功能不全，血清肌酐清除率＜30ml/min；④高血鈣（＞2.8 mmol/L）；⑤骨折急性期（3個(gè)月內(nèi)）；⑥癌癥活動(dòng)期；⑦除骨質(zhì)疏松外的其他代謝性骨病，研究者判斷預(yù)期壽命＜6個(gè)月；⑧有譫妄和癡呆不能獲得知情同意者。

1.2 方法

藥品為唑來(lái)膦酸注射液，商品名密固達(dá)（Aclasta），生產(chǎn)企業(yè)：Novartis Pharma Stein AG （諾華制藥有限公司），規(guī)格（100 ml∶5 mg）/瓶，無(wú)色澄明液體。

給藥方法：①靜脈滴注，1次/年，100 ml水溶液以輸液管恒定速度滴注，滴注時(shí)間不得少于15 min；②不可與任何含鈣溶液接觸；③不能與其他治療藥物混合或同時(shí)靜脈給藥，1次1瓶，未用完應(yīng)棄之；④溶液出現(xiàn)可見(jiàn)微?；蜃兩F(xiàn)象時(shí)禁用；⑤如經(jīng)冷凍，須達(dá)到室溫后方可使用；⑥給藥前患者必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)难a(bǔ)水，特別是同時(shí)接受利尿劑治療者。輸注完畢后觀(guān)察半小時(shí)以上方可離院，以觀(guān)察可能出現(xiàn)的過(guò)敏等副反應(yīng)；建議患者輸注當(dāng)天及用藥后頭3 d多喝白開(kāi)水，并堅(jiān)持服用鈣劑和維生素D，預(yù)防性口服對(duì)乙酰氨基酚（如泰諾林）或布洛芬（如芬必得），以預(yù)防和治療可能發(fā)生的流感樣癥狀等副反應(yīng)。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

觀(guān)察輸液過(guò)程中及輸液后即刻有無(wú)過(guò)敏等嚴(yán)重不良反應(yīng)；患者離院后通過(guò)電話(huà)短期隨訪(fǎng)（2周）的方式詢(xún)問(wèn)治療后出現(xiàn)的副反應(yīng)及持續(xù)時(shí)間，并詢(xún)問(wèn)患者是否愿意繼續(xù)接受第2次注射治療。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

見(jiàn)表1。

表1 骨質(zhì)疏松患者治療情況隨訪(fǎng)Tab.1 The follow-up for osteoporotic patients

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 輸液過(guò)程中的不良反應(yīng)：所有患者在輸液過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生過(guò)敏等不良反應(yīng)。

2.2.2 輸液后不良反應(yīng)事件：如表1所示，半數(shù)患者（50%）出現(xiàn)了短暫的副反應(yīng)，包括發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛、流感樣癥狀（寒戰(zhàn)、鼻塞、流涕等）和陣發(fā)性心律失常，其發(fā)生率為發(fā)熱37.5%、肌痛37.5%、關(guān)節(jié)痛25.0%、流感樣癥狀12.5%和心律失常12.5%；絕大多數(shù)癥狀在3 d內(nèi)消失，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥（如嚴(yán)重心律紊亂、腎功能惡化、血管壞死、眼部不良反應(yīng)等）發(fā)生。

2.3 依從性

通過(guò)電話(huà)隨訪(fǎng)，除1例患者因出現(xiàn)時(shí)間較長(zhǎng)的副反應(yīng)而猶豫外，其他患者均表示愿意接受第2次靜脈注射治療。

3 討論

3.1 密固達(dá)治療骨質(zhì)疏松的機(jī)制和適應(yīng)證

密固達(dá)（唑來(lái)膦酸）是一種經(jīng)靜脈注射的第三代雙膦酸鹽，可用于治療惡性高鈣血癥、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、控制惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等[1]，其抗骨質(zhì)疏松的主要藥理機(jī)制是通過(guò)抑制甲羥戊酸通路，抑制破骨細(xì)胞形成及破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡[2]。它具有高度骨親和力，能優(yōu)先被運(yùn)到骨質(zhì)破壞部位，藥物緩慢釋放入血，維持一定的血藥濃度，以原型從腎臟排泄，不被降解，是目前藥理活性最強(qiáng)的二膦酸鹽[1]。但是由于密固達(dá)價(jià)格較高，在國(guó)內(nèi)尚處于初步應(yīng)用階段且尚未全面納入醫(yī)保。筆者建議可優(yōu)先推薦用于那些長(zhǎng)期服用鈣劑和維生素D但不能長(zhǎng)期口服雙膦酸鹽或應(yīng)用降鈣素有不良反應(yīng)的原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者，使用前必須檢查腎功能和血鈣。

3.2 雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的依從性

雙膦酸鹽是目前治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的最常用藥物，目前口服雙膦酸鹽[2]（如福善美和固邦）胃腸道吸收不佳，生物利用度較差，須空腹服用；同時(shí)為了避免上消化道刺激，服用后患者至少需直立30 min。有些患者由于此前存在胃腸道疾?。ㄈ缡彻苎?、食管反流或嚴(yán)重胃炎），可能不適合口服雙膦酸鹽；或由于上消化道刺激，合并其他慢性疾病需要服用許多其他藥物等因素影響患者對(duì)口服雙膦酸鹽的依從性。文獻(xiàn)報(bào)道患者堅(jiān)持口服雙膦酸鹽藥物達(dá)1年以上的比例不到50%[2-4]，而對(duì)口服雙膦酸鹽依從性不良限制了雙膦酸鹽預(yù)防骨折的作用[5-6]。藥物依從性好的骨質(zhì)疏松患者2年后與藥物依從性差的患者比較，骨折風(fēng)險(xiǎn)下降16%[2]。藥物依從性差的骨質(zhì)疏松患者骨折發(fā)生率增加17%。藥物依從性好的人群總的非椎體骨折及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)下降更明顯[6]。依從性好的患者比依從性差的患者椎體骨折的相對(duì)危險(xiǎn)度下降48%[7]。從本組資料來(lái)看，絕大多數(shù)患者（87.5%）愿意繼續(xù)采用密固達(dá)治療，證明其有非常好的依從性，有助于提高骨質(zhì)疏松癥的治療效果。

3.3 密固達(dá)首次治療后出現(xiàn)的不良事件

國(guó)外文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道唑來(lái)膦酸鹽組患者在初次注射后有短暫的不良反應(yīng)，發(fā)生率明顯高于安慰劑組。其中最常見(jiàn)癥狀包括：發(fā)熱（發(fā)生率15%）、肌痛（發(fā)生率8%）、流感樣癥狀（發(fā)生率7%）、頭痛（發(fā)生率6%）和關(guān)節(jié)痛（發(fā)生率5%），這些癥狀主要為輕到中度，常發(fā)生在靜脈輸注后3 d內(nèi)。從本組資料來(lái)看（表1），半數(shù)患者（4例，50%）出現(xiàn)了短暫的副反應(yīng)，包括發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛、流感樣癥狀（寒戰(zhàn)、鼻塞、流涕等）和陣發(fā)性心律失常，其發(fā)生率為發(fā)熱37.5%、肌痛37.5%、關(guān)節(jié)痛25%、流感樣癥狀12.5%和心律失常12.5%，明顯高于國(guó)外文獻(xiàn)的報(bào)道，但本組病例較少，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本以證實(shí)這種差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組出現(xiàn)的副反應(yīng)除1例患者外均在3 d內(nèi)消失，和國(guó)外報(bào)道的相似。在本組中沒(méi)有觀(guān)察到嚴(yán)重并發(fā)癥如嚴(yán)重心律紊亂、腎功能惡化、血管壞死、眼部不良反應(yīng)等發(fā)生，總的來(lái)說(shuō)，密固達(dá)具有較高的安全性。

3.4 密固達(dá)的臨床療效

由于密固達(dá)在中國(guó)上市不久，目前國(guó)內(nèi)尚缺乏中長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，報(bào)道較少[10]。國(guó)外的2項(xiàng)權(quán)威研究表明，密固達(dá)靜脈注射3次 （1次/年）后可以獲得比較滿(mǎn)意的療效：HORIZON-PIT研究顯示，每年輸注1次密固達(dá)在3年時(shí)椎體骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低70%，髖部骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低41%，非椎體骨折、總的臨床骨折和臨床椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)分別下降25%、33%和77%，多發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低89%[8]；與安慰劑組比較骨密度（BMD）明顯增加，包括髖部（6.02%）、腰椎（6.71%）、股骨頸（5.06%）。HORIZON-RFT研究顯示密固達(dá)可以減少新發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)和改善生存期[9]。由于密固達(dá)在國(guó)內(nèi)還處于初步臨床應(yīng)用階段，尚需要通過(guò)進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪(fǎng)以評(píng)價(jià)密固達(dá)的臨床療效。

綜上所述，筆者認(rèn)為密固達(dá)為原發(fā)性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者提供了一種較理想的治療選擇，臨床的初步應(yīng)用結(jié)果表明，其安全性較高，依從性好。但其能否在臨床得到推廣及應(yīng)用還受到價(jià)格因素、大樣本長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果、臨床患者評(píng)價(jià)及醫(yī)生對(duì)藥物熟悉程度等很多因素的影響。

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