芬戈莫德的合成

鄧銀來，梁 鵬，武 衛(wèi)，朱崇泉

江蘇吳中蘇藥醫(yī)藥開發(fā)有限責任公司，南京 210009

芬戈莫德（Fingolimod）是諾華（Novartis）公司開發(fā)的、全新的、單一使用的革命性移植治療用藥；是一類新型被稱為1-磷酸鞘氨醇受體（sphingosine—1—phosphate receptor，S1P-R）阻滯劑的首個商品藥物；能夠可逆性使淋巴細胞遠離移植物，以預防T細胞損傷移植物；2010年9月美國FDA批準上市，主要用于治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥、減少臨床加重的頻數和延緩身體殘疾的積蓄[1-2]。

1 合成路線

芬戈莫德合成的[3-6]方法主要有：以乙酸苯乙酯為原料，經傅克?；⑦€原、水解、鹵代、縮合、還原等8步反應制得，總收率為15.9%，操作較復雜且過程中用到氫氧化鋰和四氫鋁鋰等危險、貴重試劑，成本較高、環(huán)境污染大；以對氯苯甲醛和辛基碘化鋅為原料，8步合成得到芬戈莫德，總收率為12%，此路線中間體制備困難，不易純化，原料辛基碘化鋅也不易得。我們參考文獻設計了新的合成路線，如圖1。該路線共5步反應，步驟相對要少，條件溫和，原料易得，操作簡單，總收率達到28.1%。

2 實驗部分

2.1 實驗儀器

BüCHI B-540熔點儀；島津UV-2501PC紫外光譜儀；Nicolet Avatar 360 FT-IR紅外光譜儀；Agilent 1100質譜儀；Bruker ACF-300核磁共振儀。

2.2 實驗操作

2.2.1 對-辛基-3-溴苯丙酮（3）的合成 121g（0.637 mol）辛基苯和124 g（0.727 mol）3-溴丙酰氯，800 mL正己烷，加入裝有干燥管的2 L三口瓶中，外用冰水浴冷至3℃，加入97 g（0.73 mol）無水AlCl3，攪拌反應0.5 h，撤去冰水浴攪拌1 h，再加熱回流反應0.5 h，完畢。攪拌下倒入1500 mL冰水中有固體析出，過濾，濾液分去水層，濾餅用正己烷溶解，合并正己烷層，用水洗2次，加無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸干，有大量固體析出，過濾，少許正己烷洗滌，室溫真空干燥，得163.8g干品，收率79.1%，mp 51～56℃。

2.2.2 對-辛基-3-硝基苯丙酮（4）的合成 70g（0.216 mol）對-辛基-3-溴苯丙酮和340 mL二甲基甲酰胺（DMF）混合，外用冰水浴冷至20℃以下，加入61 g（0.884 mol）亞硝酸鈉，20℃保溫反應2 h，攪拌下倒入1200 mL水中，析出微黃色固體，過濾，水洗，真空干燥，粗品用450 mL正己烷，1 g活性炭加熱回流脫色0.5 h，過濾，冷卻結晶，過濾，室溫真空干燥得白色固體49.6 g，收率79%，mp 53～57℃。

2.2.3 對－辛基3－硝基苯丙醇（5）的合成 13g（0.045 mol）對-辛基-3-硝基苯丙酮和180 mL異丙醇混合溶解，室溫加入5.4 g（0.146 mol）硼氫化鈉，攪拌反應至反應體系由桔黃到全白，過濾，濾餅用少許異丙醇洗，倒入100 mL冰水中，用稀醋酸調pH至6，分出上層油層，水層用乙醚提取3次，合并提取液和油層，水洗兩遍，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑（水浴50℃）。得淡綠色液體15 g，無需純化直接進行下一步反應。

2.2.4 2-羥甲基-2-硝基-4-（4-辛基苯基）-1，4-丁二醇(6)的合成 7 g（0.233 mol）多聚甲醛，70 mL 1,4-二氧六環(huán)，4 mL三乙胺混合置于三口圓底燒瓶中，攪拌下加入對-辛基-3-硝基苯丙醇15 g，緩慢加熱至70℃，保溫反應2 h，減壓蒸去溶劑，放入冰箱冷卻結晶，過濾，濾餅用80mL四氯化碳和2mL氯仿混合液精制，活性炭脫色，冷卻結晶，過濾，50℃干燥，得白色固體10.9 g，收率68.6%，mp 81～83℃。

2.2.5 2-氨基-2-羥甲基-4-（4-辛基苯基）-丁醇(1)的合成 2-羥甲基-2-硝基-4-（4-辛基苯基）-1，4-丁二醇3.4 g,10%的鈀碳1 g，乙酸20 mL，無水乙醇100 mL加入到高壓釜中，在35℃、30 kPa壓力下反應12 h，過濾，碳酸氫鈉調pH至8，減壓蒸出甲醇，用乙酸乙酯提取，脫色干燥，過濾，蒸干，加乙酸乙酯20 mL放冰箱，過濾得白色固體2.9 g，加入25 mL乙醇氯化氫，60 mL乙醚，放冰箱，過濾，用乙醚洗滌，得到2.1 g白色片狀固體，收率65.6%，mp 106～108℃，純度99.9%（HPLC歸一化法）。MS（ESI，m/z）：308[M+H]+。1HNMR（CDCl3）：δ 7.03（d，2H，J= 7.9 Hz，ArH），6.94（d，2H，J=7.9 Hz，ArH），4.96（br，2H，OH）。3.77（br，4H，CH2），2.57（br，2H，CH2），2.42（t，2H，J=7.1 Hz，CH2），1.94（br，2H，CH2），1.48（br，2H，CH2），1.25 （br，10H，CH2），0.87 （t，3H，J=6.66 Hz，CH3）。

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