ER、PR在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及其臨床意義

,,

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科,廣西 南寧 530021 E-mail：zhengbofeng@yahoo.com.cn)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma,簡稱EC)在發(fā)達(dá)國家已是女性生殖道三大惡性腫瘤之一和第四常見的女性惡性腫瘤(位于乳腺癌、直腸癌、肺癌之后)[1]。根據(jù)發(fā)病機(jī)制及臨床病理特征,可將其為兩型[2],即雌激素依賴型(estrogen-dependent)(Ⅰ型)和非雌激素依賴型(estrogen-independent)(Ⅱ型)。本實(shí)驗(yàn)測定腫瘤組織中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)的表達(dá)情況,探討它們與EC發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系及判斷預(yù)后的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2004年1月～2007年6月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的99例EC患者組織蠟塊?；颊咂骄挲g52歲(24～75歲)。Ⅰ型EC 88例,其中子宮內(nèi)膜樣腺癌76例,腺棘癌9例,腺鱗癌3例;Ⅱ型 EC 11例,其中漿液性乳頭狀癌6例,透明細(xì)胞癌3例,鱗癌2例;高分化癌 38例,中分化癌40例,低分化癌21例。按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2009年標(biāo)準(zhǔn)分期：Ⅰ期64例,Ⅱ期13例,Ⅲ期15例,Ⅳ期7例。所有患者均無其他腫瘤病史,無煙酒等特殊嗜好,術(shù)前無化療、放療史,術(shù)后經(jīng)病理確診,其中有47例行淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2 隨訪情況 全部病例進(jìn)行隨訪,截止時(shí)間2010年9月1日。采用電話隨訪,電話4次未能聯(lián)系上者,則通過當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)或人員查詢,失訪11例,失訪率為11.11%。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法 免疫組化二步法。

1.4 實(shí)驗(yàn)試劑 一抗鼠抗人雌、孕激素受體單克隆抗體,以上試劑均從福建邁新生物技術(shù)有限公司訂購。免疫組化法嚴(yán)格按操作步聚進(jìn)行。

1.5 結(jié)果判斷 ER、PR均以腫瘤組織中細(xì)胞核內(nèi)有棕黃色顆粒為陽性染色。陽性結(jié)果判斷采用Sinicrope改良法[3],染色細(xì)胞計(jì)數(shù)所占比例在5個(gè)400倍視野區(qū)域下：①根據(jù)細(xì)胞染色強(qiáng)度評分：無染色為 0分;淺黃色為1分;棕黃色為 2分;棕褐色為3分;②根據(jù)陽性細(xì)胞數(shù)占全部腫瘤細(xì)胞百分比記分。0分：≤5%;1分：6%～25%;2分：26%～50%;3分：51%～75%;4分：＞75%。③上述兩項(xiàng)指標(biāo)相乘,所得分?jǐn)?shù)＜1分為(-),1～3分為弱陽性(+),4～5分為中等陽性(++),＞5分為強(qiáng)陽性(+++)。已知陽性片作陽性對照,以PBS液代替一抗作陰性對照。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用PASW Statistics18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 ER的表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系 ER在Ⅰ型EC中的陽性率,表達(dá)水平、表達(dá)強(qiáng)度均高于Ⅱ型(P=0.000＜0.01)。ER的陽性率在組織學(xué)分級上差異有顯著性(P=0.007＜0.01),分化越高,陽性率越高。ER的表達(dá)水平,在組織學(xué)分級上,雖然高分化組高于低分化組(P=0.025＜0.05),但組間總體差異無顯著性(P=0.077＞0.05)。ER的陽性率及表達(dá)水平,在分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、年齡中差異均無顯著性(見表1)。ER的表達(dá)強(qiáng)度,在組織學(xué)分級(P=0.014＜0.05)中有顯著差異,分化高者表達(dá)強(qiáng)度高。

2.2 PR的表達(dá)與臨床病理特征之間關(guān)系 PR在Ⅰ型EC中的陽性率、表達(dá)水平及表達(dá)強(qiáng)度均高于Ⅱ型,差異有顯著性(P＜0.001);PR陽性率在分級(P=0.001＜0.01)、分期(P=0.033＜0.05)、浸潤深度(P=0.040＜0.05)上的差異亦有顯著性,分化高、臨床早期、浸潤淺者陽性率高。PR的表達(dá)水平,高分化組高于低分化組(P=0.017＜0.05),但整體差異無顯著性(P=0.056＞0.05),與ER一致;PR表達(dá)水平在分期中差異有顯著性(P=0.003＜0.01),分期越早,表達(dá)水平越高。PR的表達(dá)水平在浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、年齡中差異均無顯著性(見表1)。在表達(dá)強(qiáng)度上,PR還與分級(P=0.004＜0.01)、分期(P=0.007＜0.01)有關(guān),分化好、臨床早期者強(qiáng)度高。

2.3 ER、PR的表達(dá)與臨床預(yù)后的關(guān)系 經(jīng)壽命表法分析,99例EC患者1年、3年、5年總體生存率分別是94%、88%、84%。Log-rank分析顯示患者生存率與病理類型、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(見圖1～3)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示病理類型(P=0.004)、分期(P=0.023)是 EC的獨(dú)立預(yù)后因素。

表1 ER、PR的表達(dá)與EC臨床病理特征的關(guān)系 (n)

圖1 腫瘤類型與總體生存率的曲線圖

圖2 FIGO分期與總體生存率的曲線圖

圖3 是否有轉(zhuǎn)移與總體生存率的曲線圖

3 討論

3.1 ER、PR與EC發(fā)病的關(guān)系 ER、PR廣泛分布于子宮內(nèi)膜中。雌激素通過與其受體(ER)結(jié)合形成活化的復(fù)合物后,轉(zhuǎn)入染色體特定部位活化基因,啟動(dòng)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄合成新的mRNA,進(jìn)而合成新的蛋白質(zhì),從而促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂和增殖。但這一過程同時(shí)也增加了內(nèi)膜腺體細(xì)胞的突變率及增殖過程中的錯(cuò)誤積累,導(dǎo)致內(nèi)膜癌的發(fā)生。而孕激素通過與其PR的結(jié)合,抑制有絲分裂,促進(jìn)細(xì)胞分化成熟,起到拮抗雌激素作用的效果,對子宮內(nèi)膜是保護(hù)因素[4],本實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持這一觀點(diǎn)。因此,作為激素作用的物質(zhì)基礎(chǔ),ER、PR在 EC的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。

3.2 ER、PR的表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系 本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,Ⅰ型和Ⅱ型 EC相比,前者EP、PR的總體表達(dá)率及表達(dá)水平均明顯高于后者(見表1),反映了Ⅱ型 EC ER、PR總體表達(dá)較低的特性[5]。對于Ⅰ、Ⅱ型EC ER、PR表達(dá)的巨大差別,原因尚未十分清楚。

目前,在臨床實(shí)踐中測定ER、PR的表達(dá)非常普遍。但測定的結(jié)果與EC一些臨床病理特征的關(guān)系還有一定的不一致。眾多研究結(jié)果中[6],較為一致結(jié)論是ER、PR的表達(dá)水平越高,則腫瘤分期越早,組織學(xué)分級也越高,且ER與組織分化的關(guān)系更密切[7],PR則與腫瘤分期的關(guān)系更為密切[8],本實(shí)驗(yàn)也得出相似的結(jié)果。雖然EC的發(fā)生與雌激素的長期作用有關(guān),但ER、PR的存在表明腫瘤細(xì)胞仍在一定程度上受激素調(diào)節(jié),因而傾向于分化好,臨床早期。

3.3 ER、PR的表達(dá)與EC預(yù)后的關(guān)系 本實(shí)驗(yàn)的隨訪結(jié)果顯示,99例 EC患者1年、3年、5年總體無病生存率分別為91%、87%、84%。1年、3年、5年總體生存率分別是 94%、88%、84%,中位生存時(shí)間超過5年,預(yù)后較好。但對于Ⅱ型EC,其總體ER、PR表達(dá)較低,分化較差,惡性程度高,容易發(fā)生轉(zhuǎn)移,預(yù)后極差[9],本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與報(bào)道一致。

單因素分析結(jié)果顯示,患者的生存率與病理類型、分期、有無轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。多因素分析結(jié)果表明,病理類型和分期是獨(dú)立的預(yù)后因素,與Jeon等[6]的結(jié)果相同。兩種分析結(jié)果均未表明ER、PR的表達(dá)與生存差異有顯著性。但筆者根據(jù)本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為,ER、PR與腫瘤分化、分期有著不同程度的關(guān)系,尤其是PR與分期是密切相關(guān)的,因此,也可以把PR作為獨(dú)立的預(yù)后因子[8,10]。而其他因素未能看作是獨(dú)立的預(yù)后因素,筆者認(rèn)為是分期標(biāo)準(zhǔn)中,已將浸潤深度及轉(zhuǎn)移納入其中,因而危險(xiǎn)因素集中體現(xiàn)在分期上。

總之,隨著腫瘤的進(jìn)展,ER、PR的表達(dá)呈下調(diào)趨勢,這表明了兩者與EC的發(fā)生發(fā)展有關(guān),但它們與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展之間的關(guān)系,則需要更深入的研究。此外,兩者的存在是內(nèi)分泌治療有效的基礎(chǔ),而治療效果終將影響到患者的預(yù)后,因此,它們可以作為預(yù)后的物質(zhì)基礎(chǔ)。

[1]Singletary K W,Gapstur S M.Alcohol and breast cancer：review of epidemiologic and experimentalevidence and potential mechanisms[J].Cell Tissue Res,2005,322(17)：53-61.

[2]回允中.婦產(chǎn)科診斷病理學(xué)[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2007：557-585.

[3]Sinicrope F A,Ruan S B,Cleary K R,et al.bcl-2 and p53 oncoprotein expression during colorectal tumorigenesis[J].Cancer Res,1995,55(2)：237-241.

[4]Beresford S A,Weiss N S,Voigt L F,et al.Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women[J].The Lancet,1997,349：458-461.

[5]Reid-Nicholson M,Iyengar P,Hummer A J,et al.Immunophenotypic diversity of endometrial adenocarcinomas：implications for differential diagnosis[J].Modern Pathology,2006(19)：1091-1100.

[6]Jeon Y T,Park I A,Kim Y B,et al.Steroid receptor expressions in endometrial cancer：clinical significance and epidemiological implication.[J].Cancer Lett,2006,239(2)：198-204.

[7]張振國,王美清.子宮內(nèi)膜癌雌激素受體免疫組織化學(xué)觀察[J].中華病理學(xué)雜志,1993,22(4)：227-229.

[8]Ravazoula P,Androutsopoulos G,Zyli P,et al.A clinicopathologic study on patients with endometrial cancer after adjuvant tamoxifen treatment for breast cancer：a single center experience[J].Breast J,2006,12(6)：578-584.

[9]Cirisano F J,Robboy S J,Dodge R K,et al.The outcome of stage I-II clinically and surgically staged papillary serous and clear cell endometrial cancers when compared with endometrioid carcinoma[J].Gynecol Oncol,2000,77(1)：55-65.

[10]回允中.女性生殖道病理學(xué)[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2005.