五苓滴丸制備工藝研究

王穎

五苓滴丸是本實驗室擬研制的新劑型，其組方基礎(chǔ)是“五苓散”，為利水滲濕的代表方。五苓制劑市面上有散劑、片劑、丸劑和糖漿劑等，傳統(tǒng)的五苓散制備工藝是將茯苓、澤瀉、豬苓、肉桂、白術(shù)五味藥，直接粉碎成細(xì)粉而得。由于滴丸具有其他劑型不具備的突出特點［1］，符合人們對現(xiàn)代藥物制劑“三小”(用量小、副作用小、毒性小)、“三效”(高效、長效、速效)、“三方”(方便攜帶、方便用藥、方便儲存)等基本要求，從而被廣泛地應(yīng)用于臨床。為了更好地發(fā)揮五苓散的藥用價值，本文對滴丸處方和制備工藝進(jìn)行研究，利用固體分散技術(shù)將散劑改制成滴丸劑型，增大了藥物擴散面積，利于藥物的溶出，起效時間短，生物利用度較高［2］。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 滴丸制備裝置(自制);SZCL型數(shù)顯智能控溫磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司);升降式崩解儀(上海黃海藥檢儀器廠)。

1.2 試藥 五苓提取物(自制);PEG 4000、PEG 6000(中國醫(yī)藥集團(tuán)上海試劑公司);液體石蠟(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司);二甲基硅油(天津市博迪化工有限公司);色拉油、蓖麻油(中谷糧油集團(tuán)公司)。其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 實驗方法 裝好裝置，錐形瓶套上直形冷凝管，放入1 000 mL燒杯中，燒杯中放冰水，錐形瓶及冷凝管中裝經(jīng)冷凍過的冷卻劑。稱取一定量的PEG 6000和PEG 4000，水浴熔融，加入五苓提取物，混勻，用滴管滴入冷凝管中，保持一定滴距和滴速，經(jīng)冷卻劑冷凝成型，用濾紙吸去滴丸表面的冷卻劑，干燥即得。

2.2 成型工藝條件初選 稱取五苓提取物約1 g，加入熔融基質(zhì)中，滴制。初步固定滴制條件:藥液溫度60～70℃，冷卻柱長度50 cm，滴口內(nèi)徑2.5 mm，滴距5 cm，滴速20滴/min，冷卻劑(二甲基硅油)溫度0℃，藥物與基質(zhì)比例為1∶2。然后對處方進(jìn)行單因素考察和正交試驗設(shè)計。

2.2.1 基質(zhì)種類及配比的選擇 常用的水溶性基質(zhì)有PEG 6000和PEG 4000。選擇兩種基質(zhì)，按一定比例混合，考察PEG 6000占基質(zhì)總量的比例為100%、75%、50%、33%、25%、0%時滴丸的成型情況。經(jīng)反復(fù)實驗可知:PEG 6000的含量對滴丸的硬度、圓整度、脫尾、粘連情況及滴制的難度有顯著影響，當(dāng)PEG 6000含量低時，滴丸的圓整度差，成型性差。單用PEG 4000做基質(zhì)時，滴丸的硬度和流動性較差，加入一定量的PEG 6000可以增加滴丸的硬度，改善滴丸的流動性。實驗結(jié)果表明，PEG 6000含量在50%～100%范圍內(nèi)滴丸成型好。以下單因素考察選擇PEG 6000含量為75%，即PEG 6000與PEG 4000的比例為3∶1。

2.2.2 藥物與基質(zhì)的比例范圍 選用PEG 6000與PEG 4000的比例為3∶1，其他滴制條件不變，將藥物與基質(zhì)按不同比例混合，考察不同載藥量情況下滴丸的成型情況，盡量減少基質(zhì)的用量，也為正交實驗安排提供依據(jù)。實驗表明，基質(zhì)比例太小時，滴丸圓整度差，成型性不好;基質(zhì)的比例升高，與藥物融合性好，稠度適宜，并易于滴制滴丸，但載藥量減小?；|(zhì)也兼做稀釋劑，其加入量可視藥物浸膏的實際稠度及處方量適當(dāng)調(diào)節(jié)。兼顧服用量及成本，應(yīng)盡量降低基質(zhì)的含量，但由于藥物本身成型性極差，藥物的比例不能大于基質(zhì)。實驗結(jié)果表明，適宜的載藥量最高為50%，超過這個比例，滴丸成型性差。以下單因素考察固定載藥量為50%。

2.2.3 冷卻劑的選擇 水溶性基質(zhì)的滴丸常選用液體石蠟、二甲基硅油、植物油等作為冷卻劑。固定PEG 6000含量為75%，載藥量為50%，其他滴制條件不變，采用不同的冷卻劑考察滴丸成型情況，實驗結(jié)果表明，在滴制過程中，單用二甲基硅油做冷卻劑時，成型效果最好。其他冷卻劑由于下降速度過快，液滴來不及冷凝收縮成型，導(dǎo)致滴出的滴丸成扁球形。

2.2.4 熔融溫度 選擇載藥量50%，PEG 6000含量為75%，二甲基硅油做冷卻劑，其他滴制條件不變，控制藥物與基質(zhì)的熔融溫度為60～90℃，考察滴丸的成型情況。當(dāng)藥物與基質(zhì)混合的熔融溫度過高時，藥物與基質(zhì)熔融不均，攪拌后藥物不能均勻分散在基質(zhì)中，導(dǎo)致滴出的滴丸色澤不均勻，硬度下降;當(dāng)熔融溫度過低時，滴丸拖尾嚴(yán)重，滴制困難。實驗結(jié)果表明，成型情況較好的滴制溫度應(yīng)控制在60～70℃。

2.2.5 冷卻劑溫度的確定 選擇載藥量50%，PEG 6000含量為75%，二甲基硅油做冷卻劑，滴制的熔融溫度為60℃，其他滴制條件不變，采用冰浴、水浴的方法來控制冷卻劑的溫度。在－15～15℃之間考察滴丸的成型情況，方法和指標(biāo)基本同上。當(dāng)冷卻劑溫度過高時，滴丸硬度差，容易粘連，而在一定范圍內(nèi)降低冷卻劑溫度，有利于滴丸收縮、凝固。同時，在較低溫度下，冷卻劑比重增加，粘滯度提高，滴丸下降速度減緩，更易成型，硬度也較合適。但溫度降低太多，粘滯度過高，則易于拖尾，成型性不好。且溫度過低，液滴的表面張力隨之降低，丸重減小。實驗結(jié)果表明，適宜的溫度范圍是－5～0℃。

2.2.6 滴距的選擇 改變滴制距離，按照上述考察的適宜滴劑條件，在一定滴距范圍內(nèi)考察滴丸成型情況。當(dāng)?shù)尉噙^短時，液滴來不及充分冷卻收縮，不易成型，拖尾嚴(yán)重，成型較差;滴距過大，液滴在空氣中下降時間延長，當(dāng)接觸到冷卻劑液面時速度過快，導(dǎo)致液滴與液面撞擊力過大而分散成小液滴。實驗結(jié)果表明，滴距在5～7 cm之間，制得的滴丸比較圓整，無拖尾情況，成型性好。2.2.7 滴速的選擇 按照上述考察的適宜滴制條件，改變滴制速度，考察滴丸成型情況。實驗結(jié)果顯示，滴速控制在40滴/min以內(nèi)時，滴丸成型好，硬度適宜，無拖尾粘連現(xiàn)象。滴速過快，滴丸之間容易發(fā)生粘連;滴速過慢，實驗周期長，工作效率低。最終選擇滴速為40滴/min，以縮短生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率。

2.2.8 冷卻柱長度的選擇 按照上述考察的適宜滴制條件，在30～75 cm范圍內(nèi)改變冷卻柱的長度，考察滴丸的成型情況。冷卻柱的長度直接影響滴丸的冷凝時間。長度過短，滴丸間容易粘連、拖尾，并對圓整度及硬度有不良影響;長度過長，影響生產(chǎn)效率。最終確定冷卻柱適宜的長度為45～55 cm。

2.2.9 滴丸成型處方及工藝的正交實驗優(yōu)選根據(jù)以上單因素考察結(jié)果，以滴丸丸重差異、溶散時限和外觀質(zhì)量(采用綜合評分，以滴丸的硬度、圓整度、外觀色澤3項各按5分制打分，計算總分而得)為指標(biāo)，確定基質(zhì)類型、大致用量范圍，在此基礎(chǔ)上采用正交試驗進(jìn)一步篩選處方。按照正交設(shè)計L9(34)表對混合基質(zhì)中PEG 6000占基質(zhì)總量的比例(A)、載藥量(B)、藥液熔融溫度(C)和滴距(D)做四因素三水平試驗，就滴丸的外觀質(zhì)量，結(jié)合溶散時限考察及丸重差異測定進(jìn)行五苓滴丸的處方篩選。結(jié)果見表1～表3。

表1 正交試驗因素水平表

表2 正交試驗結(jié)果

表3 正交試驗結(jié)果方差分析

由表3可知，混合基質(zhì)中PEG 6000的含量、載藥量、藥液溫度和滴距4個因素對滴丸的丸重差異、溶散時限和外觀質(zhì)量都無顯著影響。各因素對丸重差異影響大小的順序為B＞D＞C＞A，各因素對溶散時限影響大小的順序為B＞C＞D＞A，各因素對滴丸外觀質(zhì)量影響的順序為D＞B＞A= C。綜合考慮各指標(biāo)并結(jié)合載藥量，最優(yōu)組合為A2B1C1D2。即 PEG 6000含量為 75%、載藥量50%、藥液溫度為60℃，滴距為6 cm。

2.3 驗證試驗 根據(jù)上述方法篩選的處方及滴制工藝制備3批五苓滴丸樣品，觀察其外觀質(zhì)量，測定溶散時限和重量差異，結(jié)果見表4。按照優(yōu)選處方和滴制工藝所制得的滴丸穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，呈棕黃色，球形完整，色澤、大小均勻，重量差異、溶散時限均符合《中國藥典》規(guī)定要求［3］。

表4 3批樣品測定結(jié)果(n=3)

3 討論

3.1 滴丸的基質(zhì)和冷凝劑均可分為脂溶性和水溶性兩大類。常用的脂溶性基質(zhì)有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、蜂蠟、氫化油及植物油等;其相應(yīng)的冷凝劑則用水、乙醇或兩者混合液等。常用的水溶性基質(zhì)有聚乙二醇(PEG 4000、PEG 6000)、硬脂酸鈉、甘油明膠、水等;PEG是常用的水溶性固態(tài)基質(zhì)，因其熔點低，極易與藥物熔融成固體分散體，故適用于藥物的熔解、熔融、滴制和成型。本文選用PEG為基質(zhì)，與其相應(yīng)的冷凝劑是脂溶性的植物油、液體石蠟、甲基硅油等，通過對這幾種脂溶性冷卻劑的考察，最終確定用二甲基硅油做冷卻劑。

3.2 影響滴丸質(zhì)量的因素很多，難以用單一的指標(biāo)來衡量。本實驗采用單因素與正交設(shè)計相結(jié)合的方法，優(yōu)化五苓滴丸處方與工藝條件，實驗結(jié)果表明，按照本方法制備的五苓滴丸工藝簡單，成本低，生產(chǎn)周期短，質(zhì)量穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，為五苓制劑新劑型的研制提供了可靠的依據(jù)。

［1］ 王著寧.中藥滴丸劑型優(yōu)勢分析［J］.中國制藥信息，2002，18 (4):2.

［2］ 畢殿洲.藥劑學(xué)［M］.第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社，1997: 328.

［3］ 中國藥典［S］.2005年版.一部.附錄ⅠK.