膽舒片處方工藝研究

陳 碧，王志華，譚勤芳

膽舒片是將薄荷素油與適宜的輔料制成的中藥制劑，其中，薄荷素油具有利膽、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，能溶解體內(nèi)外的膽固醇類混合結(jié)石，臨床上主要用于慢性結(jié)石性膽囊炎，慢性膽囊炎。在制備含揮發(fā)油的中藥固體制劑時，通常先提取揮發(fā)油，待制劑進入最后階段時，采用噴入和兌入的方法。本文對以薄荷素油為主藥的膽舒片的處方工藝進行了優(yōu)化篩選，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

氣相色譜儀(Agilent 6890);單沖壓片機(上海天祥鍵臺制藥機械有限公司);電熱鼓風干燥箱(天津市泰斯特儀器有限公司);微晶纖維素(MCC，湖南爾康制藥有限公司);微粉硅膠(湖州市菱湖新望化學有限公司);乳糖、定粉(湖南爾康制藥有限公司);羥丙甲纖維素(HPMC，湖南爾康制藥有限公司);β-環(huán)糊精(湖北賽搏化工有限公司);羧甲基淀粉鈉(CMS-Na，湖州展望藥業(yè)有限公司);乙醇(湖南爾康制藥有限公司)。以上輔料均為藥用級。PEG6000與硅藻土為分析純;薄荷腦對照品(中國生物制品檢定所，批號:07282200005，供含量測定用);薄荷素油(化州市普偉香料有限公司);乙酸乙酯為分析純(國藥集團化學試劑有限公司，批號:T20050426)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方及工藝篩選 薄荷素油易揮發(fā)、氧化，在制備和儲存過程中，由于藥物的揮發(fā)，制劑的質(zhì)量可控性差，所以，在處方篩選過程中，主要通過借助β-環(huán)糊精包合技術(shù)、吸附性料吸附以及成膜性黏合劑成膜三重作用的保護，減少薄荷素油的損耗，增加制劑的穩(wěn)定性。本文以制備過程中，薄荷腦的損耗率為指標，進行處方工藝的篩選。

2.1.1 薄荷腦的含量測定與損耗率的計算 薄荷腦的含量測定［1］:采用氣相色譜法，色譜條件為HP-INNOWAX毛細管柱(30 m×530 μm× 1.0 μm)，柱溫為100℃，進樣口溫度為250℃，檢測器溫度為250℃。對照品溶液的制備:精密稱取薄荷腦對照品38 mg，置25 mL量瓶中，用乙酸乙酯溶解，稀釋至刻度，超聲處理5 min，放置至室溫，即得。供試品溶液的制備:取樣品(顆?；蛘咂瑒?，研碎，精密稱取粉末0.4 g(相當于薄荷腦約38 mg)，置于25 mL量瓶中，用乙酸乙酯溶解，并稀釋至刻度，超聲處理5 min，放置至室溫，取上清液，用微孔濾膜(0.45 μm)濾過，即得。測定:吸取對照品溶液或供試品溶液1 μL，進樣測定。以外標一點法計算薄荷腦的含量。薄荷腦的損耗率的計算:薄荷腦在薄荷素油中占38%。

2.1.2 β-環(huán)糊精包合工藝 β-環(huán)糊精與揮發(fā)油投料比為1∶2。工藝一:將β-環(huán)糊精與揮發(fā)油加入適量水，強力攪拌研磨，使二者成糊狀，干燥即得。工藝二:將揮發(fā)油與β-環(huán)糊精物理混合均勻后加適量水制粒，干燥即得。結(jié)果制備過程中薄荷腦的損耗率工藝一為34.8%，工藝二為45.5%，工藝一的損耗率明顯減少，故選擇工藝一進行下一步的處方篩選。

β-環(huán)糊精的用量:薄荷素油與β-環(huán)糊精的投料比分別為1∶1、1∶2、1∶3，采用工藝一制備顆粒，分別考察β-環(huán)糊精用量的變化對制備過程中薄荷腦損耗率的影響。按以上3種比例制備的顆粒，薄荷腦的損耗分別為37.6%、35.3%、31.8%。β-環(huán)糊精用量的增加，薄荷腦的損耗有所減少，但同時，β-環(huán)糊精用量增加，片重也會增加，故最終確定薄荷素油與β-環(huán)糊精的比例為1∶2。

2.1.3 吸附劑 取處方量的薄荷素油100 mg、β-環(huán)糊精200 mg，采用工藝一混合后，分別加入50 mg的微粉硅膠或硅藻土混合均勻后，干燥。測定干燥混合物中薄荷腦的含量，結(jié)果，混合物中薄荷腦的含量:微粉硅膠組為8.1%，硅藻土組為7.1%。故選擇微粉硅膠為吸附劑。

2.1.4 黏合劑 取處方量的薄荷素油(100 mg/片)和β-環(huán)糊精(200 mg/片)采用工藝一混合后，再加入一定量的微粉硅膠(40 mg/片)混合均勻后，分別以10%淀粉漿、1.5%HPMC水溶液、1% PEG6000的水溶液、1.5%HPMC-1%PEG6000的混合水溶液為黏合劑，制備軟材，制粒，干燥。以成型性、含量與薄荷腦的損耗率為指標，對黏合劑進行篩選，結(jié)果以1.5%HPMC-1%PEG6000的混合水溶液為粘合劑，制備過程中，薄荷腦的損耗率明顯降低，顆粒成型性好，因此，確定1.5% HPMC-1%PEG6000的混合水溶液為粘合劑。

2.2 處方工藝的確定

2.2.1 處方 綜合“2.1”項結(jié)果，暫定膽舒片的處方為薄荷素油100 mg，β-環(huán)糊精200 mg，微晶纖維50，微粉硅膠40，羧甲基淀粉鈉8，硬脂酸鎂2， 1.5%HPMC-1%PEG6000的混合水溶液適量，每片片重約為400 mg，薄荷腦理論含量為38 mg。

2.2.2 工藝 取處方量β-環(huán)糊精加入一定量水，研磨均勻，加入薄荷素油，研磨成糊狀，加入預先混合均勻的微粉硅膠和微晶纖維素，混合均勻，加黏合劑制軟材，過20目篩制粒，干燥，整粒，加入CMS-Na和硬脂酸鎂，終混，壓片，即得。

2.3 處方工藝合理性驗證 按“2.2.2”工藝制備3批樣品，投料量為1 000片。另將β-環(huán)糊精、薄荷素油、微粉硅膠和微晶纖維素物理混合均勻，加黏合劑制軟材，過20目篩制粒，干燥，整粒，加入CMS-Na和硬脂酸鎂，終混，壓片制備一批樣品，作為對照樣品。分別考察制備的3批樣品及對照樣品的薄荷油含量、片劑收率、片重差異及崩解時限等指標，以驗證其工藝的合理性。見表1。

表1 三批樣品及對照樣品檢測結(jié)果

2.4 影響因素試驗 將上述樣品放入塑料鎖口袋中，封口后進行影響因素試驗，分別在光照(4 500±500)lx，高溫(40±2)℃和高濕［RH(90%± 5%)］條件下放置10 d，分別于5、10 d取樣，測定薄荷腦的含量，并與0 d的樣品比較。同時，比較了室溫條件下鎖口袋保存和鋁膜包裝保存的樣品中薄荷腦的損耗。結(jié)果見表2。

表2 影響因素實驗結(jié)果

3 討論

本研究確定的處方工藝采用了主藥包合工藝，可有效降低薄荷素油在制備和存儲過程中的損耗，提高制劑穩(wěn)定性。該制備工藝簡單、易操作，重現(xiàn)性好，適合工藝化生產(chǎn)。影響因素試驗結(jié)果顯示，薄荷素油對光、濕敏感，如果將制備的片劑以防潮遮光性能的材料包衣，可進一步提高其穩(wěn)定性。由于揮發(fā)油在常溫下可以揮發(fā)，幾乎不溶于水，對空氣、日光以及溫度較敏感，易于分解變質(zhì)。因此，將揮發(fā)油制成固體制劑，按普通制劑的制備方法難以有效控制制劑的質(zhì)量。但含揮發(fā)油的中成藥如果儲藏不當，可能逸散損失而影響療效。使用環(huán)糊精包合、微囊化等技術(shù)，將揮發(fā)油粉末化，可以有效地保護揮發(fā)油，使其對熱、光、濕的穩(wěn)定性增加［2］。

［1］ 王珊，莊曉洪，閔盛.氣相色譜法測定膽舒滴丸中薄荷腦的含量［J］.中成藥，2006，28(4):592-594.

［2］ 陸彬.藥物新劑型與新技術(shù)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:39.