4-苯硫基氯芐的合成

趙 勇， 仉鳳菊， 黃 睿， 張振學(xué)

(沈陽化工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，遼寧沈陽110142)

硝酸芬替康唑(fenticonazole nitrate，結(jié)構(gòu)見圖1)是意大利 Recordati公司研制開發(fā)的局部抗真菌藥.該藥于1987年首次在意大利上市，用于手足癬、體股癬、花斑糠疹及念珠菌感染等癥的治療.劑型有霜劑、溶液劑、氣霧劑及軟明膠陰道栓劑等.本品的抗菌譜廣，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景［1－2］.

圖1 硝酸芬替康唑結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of fenticonazole nitrate

4-苯硫基氯芐(Ⅰ)是合成硝酸芬替康唑的關(guān)鍵中間體.因此研究其合成方法對硝酸芬替康唑的研究開發(fā)具有重要意義.根據(jù)4-苯硫基氯芐及其類似物的合成方法［2－5］，設(shè)計一條新的合成路線，如圖2所示.以苯硫酚和對氟苯甲醛為起始原料，經(jīng)取代，還原、氯代3步反應(yīng)，合成目標(biāo)產(chǎn)物.

圖2 4-苯硫基氯芐(Ⅰ)的合成路線Fig.2 Synthetic route of 4-Phenylthiobenzyl chloride

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

對氟苯甲醛(工業(yè)級)，上海邦成化工有限公司;苯硫酚(工業(yè)級)，上海海曲化工有限公司;硼氫化鈉(質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥96%)，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;其他所用試劑均為分析純，天津大茂化學(xué)試劑廠.

熔點采用YRT-3熔點儀測定(溫度未經(jīng)校正).核磁共振氫譜采用Bruker ARX-300型核磁共振儀測定(Tetramethylsilane，TMS為內(nèi)標(biāo)).質(zhì)譜采用Agilent 6890N-5975型氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀測定.薄層色譜所用硅膠GF254由青島海洋化工廠生產(chǎn).

1.2 實驗操作

1.2.1 4-苯硫基苯甲醛(Ⅱ)［3］

對氟苯甲醛26.1 g(0.21 mol)，苯硫酚23.1 g(0.21 mol)，碳酸鉀34.5 g(0.25 mol)，N，N-二甲基甲酰胺120 mL加入到250 mL茄形瓶中，氬氣保護(hù)下100℃反應(yīng)6 h.反應(yīng)畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入500 mL水中，攪拌30 min，抽濾，濾餅用水洗3次，自然干燥得固體(Ⅱ)43.6g，收率96.9%，mp 52.6～53.9℃(文獻(xiàn)［3］收率95%，mp 54℃).

1.2.2 4-苯硫基苯甲醇(Ⅲ)［4］

4-苯硫基苯甲醛(Ⅱ)43.6 g(0.20 mol)，甲醇300 mL加入到500 mL三口瓶中，室溫下將硼氫化鈉13.7 g(0.36 mol)分批加入，加畢，氬氣保護(hù)下升溫至50℃反應(yīng)2 h.反應(yīng)畢，蒸干溶劑，攪拌下緩慢加入100 mL水，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的鹽酸調(diào)pH至1，繼續(xù)攪拌30 min，抽濾，濾餅水洗3次，自然干燥得固體(Ⅲ)41.3 g.收率95.5 %，mp 48.8～51.1℃(文獻(xiàn)［2］mp 48～50℃).1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ:7.38～7.24(m，9H，ArH)、5.27～5.23(t，1H，J=5.73 Hz，OH)、4.50(d，2H，J=5.73 Hz，CH2).

1.2.3 4-苯硫基氯芐(Ⅰ)［2］

4-苯硫基苯甲醇(Ⅲ)41.3 g(0.19 mol)，濃鹽酸205 mL(2.0 mol)加入到500 mL的茄形瓶中，室溫下機械攪拌6 h.反應(yīng)畢，分出有機層，水層用二氯甲烷(250 mL)萃取3次，合并有機層，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%碳酸鉀水溶液，水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜，減壓蒸去溶劑，得淺棕色液體42.5 g，收率95.3%，純度95.8 % .［HPLC面積歸一化法，Diamonsil色譜柱: C18(250×4.6 mm，5 μm)，流動相:甲醇-水［w (甲醇)=10%］，流速:1.0 mL/min，柱溫25℃，檢測波長254 nm］.MS(m/z):234.1［M］+.1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ:7.43～7.28(m， 9H，ArH)、4.73(s，2H，CH2Cl).

2 結(jié)果與討論

文獻(xiàn)［2］報道4-苯硫基氯芐(Ⅰ)的合成路線為以苯磺酸為起始原料，經(jīng)鋅粉還原得苯硫酚，然后在乙醇中與氧化亞銅反應(yīng)制成其銅鹽，再以喹啉為溶劑，與對氯苯甲酸進(jìn)行取代反應(yīng)得4-苯硫基苯甲酸;4-苯硫基苯甲酸經(jīng)硼氫化鈉/三氯化鋁還原制得4-苯硫基苯甲醇(Ⅲ)，Ⅲ在石油醚中和濃鹽酸反應(yīng)制得Ⅰ，總收率為50% (以苯磺酸計).由于苯硫酚有商品供應(yīng)，因此采用苯硫酚為起始原料對該合成方法進(jìn)行重復(fù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)苯硫酚的銅鹽與對氯苯甲酸在喹啉中進(jìn)行的取代反應(yīng)即使在210℃也很不容易進(jìn)行，有大量未反應(yīng)的原料存在，產(chǎn)品純化困難，因此該方法實際應(yīng)用價值不大.

Ⅲ的合成是合成目標(biāo)產(chǎn)物的關(guān)鍵.有文獻(xiàn)報道［3］，以碳酸鉀為除酸劑，N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，苯硫酚可與對氟苯甲醛進(jìn)行取代反應(yīng)制得4-苯硫基苯甲醛;另有文獻(xiàn)報道［4］，以甲醇為溶劑在硼氫化鈉作用下可將4-苯硫基苯甲醛(Ⅱ)還原為 Ⅲ;采用上述方法以苯硫酚為起始原料順利得到 Ⅲ，再與濃鹽酸反應(yīng)氯代得到目標(biāo)產(chǎn)物［2］，3步反應(yīng)總收率達(dá)到88%(見圖1)，最后產(chǎn)品純度為95.8%.該條路線操作簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品的后處理容易，總收率高，成本低，適合工業(yè)生產(chǎn).

3 結(jié)論

以苯硫酚和對氟苯甲醛為起始原料，經(jīng)取代，還原、氯代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(Ⅰ)，總收率可達(dá)88%.該反應(yīng)路線的優(yōu)點是提高了反應(yīng)的收率，簡化反應(yīng)操作，縮短反應(yīng)時間，產(chǎn)物后處理容易，降低了生產(chǎn)成本.目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜、質(zhì)譜確證.

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