2型糖尿病患者并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜并發(fā)癥多重危險(xiǎn)因素分析*

張新煥 宋 曉 陳圓圓 鄧仰欣

(泰山醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，山東 泰安 271000)

糖尿病視網(wǎng)膜病(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病患者最常見，最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，已成為西方國(guó)家成人致盲的首要原因，在我國(guó)，發(fā)病15年后糖尿病患者并發(fā)視網(wǎng)膜病變的比率可高達(dá)75%～80%， DR的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，大規(guī)模流行病學(xué)的調(diào)查研究認(rèn)為，DM長(zhǎng)期代謝控制不良是DR發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。本研究采用大樣本病例-對(duì)照研究，探討了促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的可能危險(xiǎn)因素，為盡早干預(yù)DR發(fā)生的可控危險(xiǎn)因素，提高DR防治水平提供了理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1材料 按 1999 年 WHO[1]提出的 DM診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)及其分型標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)選擇無(wú)親緣關(guān)系的2型糖尿病患者274例(男136例,女138例)分為3組：?jiǎn)渭兲悄虿?(DM)組:無(wú)眼底病變及其他微血管并發(fā)癥患者92例入選(男44例,女48例)，平均年齡(61.55±10.40)歲，病程(9.61±4.48)年，根據(jù)眼科會(huì)診及眼底鏡檢查眼底改變篩選出視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy ，DR)組182例入選(男92例,女90例)，平均年齡(60.88±11.36)歲，病程(9.69±4.59)年。健康對(duì)照組(NC)：選擇同期在泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院體檢的健康個(gè)體120例(男56例,女64例)，平均年齡(59.65±8.93 )歲。據(jù) WHO的 DM診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)及其分型標(biāo)準(zhǔn)，所有入選對(duì)象均為中國(guó)漢族人，彼此間無(wú)血緣關(guān)系，無(wú)腦梗死，冠心病，心功能不全病史，無(wú)慢性腎功能不全及慢性肺臟疾病史。

1.2臨床資料收集及生化指標(biāo)檢測(cè) 所有受試對(duì)象均經(jīng) 12h 空腹后使用校正的身高體重儀測(cè)量身高、體重，受試對(duì)象脫鞋，穿單衣測(cè)量，并計(jì)算體重指數(shù)(Body mass index ,BMI = 體重(kg) / 身高(m2))；在受試者安靜狀態(tài)下，取坐位連續(xù)3次測(cè)量其右上臂血壓值，取平均值?？崭钩槿≈忪o脈血。采用葡萄糖氧化酶法測(cè)空腹血糖(草酸鉀氧化鈉抗凝：2 mg/ml血液)；全自動(dòng)生化分析儀測(cè)血脂、肝功、腎功、電解質(zhì)；低壓液相層析柱法測(cè)糖化血紅蛋白(Glycohemoglobin, HbA1c)(Ethylenediamine tetraacetic acid , EDTA抗凝全血，EDTA:血量=1.5 mg/ml)；ELISA法檢測(cè)血清中VECF的水平(試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司?；瘜W(xué)發(fā)光法測(cè)定UAER，3到6個(gè)月內(nèi)連續(xù) 3 次檢測(cè)尿微量白蛋白排泄率取平均值，同時(shí)排除其他急慢性腎病和運(yùn)動(dòng)、感染、發(fā)熱、充血性心衰、高血壓、膿尿和血尿?qū)δ虻鞍椎挠绊懀挥蓪？蒲劭漆t(yī)師行眼底鏡或眼底熒光素造影檢查，根據(jù)1985年第三屆全國(guó)眼科學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的《糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)草案》[2]診斷。

2 結(jié) 果

2.1各病例組間臨床及生化指標(biāo)的比較 NC組、DM組及DPN組之間的性別構(gòu)成比、年齡、血壓、BMI無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，DM組與DR組病程和血壓水平無(wú)顯著差異(P>0.05)；而血糖、HbA1c、TC、TG，VEGF和HCY水平DM和DR組顯著高于NC組(P<0.05)，DR組顯著高于DM組(P<0.05)；而空腹C肽(FCP)和餐后C肽(PCP)水平DR組顯著低于DM組和NC組(P<0.05)，DM組顯著低于NC組(P<0.05)。伴發(fā)腎臟病變的比率DR組(64.17%)顯著高于DM組(38.64%)(χ2=15.342,P<0.05)，糖尿病家族史比率DR組(17.89%)顯著高于單純組糖尿病 (3.26%)，(χ2=7.568,P<0.05)。(見表1)。

2.2糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病的多重危險(xiǎn)因素分析 以有無(wú) DR 為因變量，選擇糖尿病視網(wǎng)膜病變可能的危險(xiǎn)因素先進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，分別研究各種生化及臨床指標(biāo)對(duì) DR發(fā)病的影響，結(jié)果顯示HbA1c、TC、LDL-C、VEGF水平，伴發(fā)腎臟病變與 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變成正相關(guān)，為了去除交互作用的影響，篩選出影響DR發(fā)病最有意義的指標(biāo)，進(jìn)行多個(gè)因素對(duì)DR發(fā)生危險(xiǎn)性的綜合估計(jì)，我們采用forward conditional逐步回歸法將單因素回歸有意義的變量逐個(gè)引入多因素條件Logistic 回歸方程，結(jié)果顯示： HbA1c，LDL-C、TC、合并腎臟病變、VEGF水平進(jìn)入回歸方程，OR值均大于1(見表 2)。多因素綜合估計(jì)DR發(fā)生危險(xiǎn)度的公式如下：Logistic回歸預(yù)測(cè)DR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的方程為：

P=1/[1+

e-(-8.825+0.316*A+0.589*B+0.602*C+0.398*D +1.496*E)]

(方程中A代表HbA1c、B代表LDL-C、C代表腎臟病變、D代表TC 、E代表VEGF)(見表2)。

表1 不同病例組間臨床及生化指標(biāo)的比較

與NC組相比, Compared to NC genotype，aP<0.05,bP<0.01；與DM組相比,ComparedtoDMgenotype,cP<0.05，dP<0.01.

(Duration：病程; FBG , Fasting blood glucose: 空腹血糖；PBG , Postprandial blood glucose：餐后2小時(shí)血糖；HbA1c , Glycohemoglobin: 糖化血紅蛋白；BMI , Bodymass index: 體重指數(shù)；TC ,Total cholesterol ：總膽固醇；TG , Triglyceride:甘油三酯；HDL-c , High-density lipoprotein cholesterol:高密度脂蛋白膽固醇；LDL-c , Low density lipoprotein cholesterol：低密度脂蛋白膽固醇；SBP ,Systolic blood pressure :收縮壓；DBP , Diastolic blood pressure: 舒張壓；FCP , Fasting c-peptide：空腹C肽；PCP , Postprandial c-peptide:餐后C肽；VEGF，Vascular endothelial growth factor：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)

表2 糖尿病視網(wǎng)膜病變各危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析結(jié)果

(β：回歸系數(shù)，Regression coefficient；SE：Standard deviation，標(biāo)準(zhǔn)差；CI：The 95% confidence interval，95%的置信區(qū)間)

3 討 論

3.1糖、脂代謝紊亂與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系 多元回歸顯示：代表血糖控制情況的HbA1c與DR成正相關(guān)，提示高糖可能是DR發(fā)生發(fā)展中的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。雖然本研究中血糖的差異不明顯，而HbA1c在兩組間的差異是顯著的，可能與我們的樣本量不夠大有關(guān)，HbA1c更能代表一種長(zhǎng)期的血糖控制水平，而DR的發(fā)生同樣是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)：高血糖可激活臟器局部?jī)?nèi)分泌激素(或細(xì)胞因子)，如血管緊張素及其受體以及NO、內(nèi)皮素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)均可增加，這些激素水平的增加加重了臟器局部的血流動(dòng)力學(xué)紊亂，促進(jìn)了DR的發(fā)生發(fā)展；此外，在高糖作用下，多元醇代謝旁路的激活，紅細(xì)胞攜氧功能障礙，以及糖基化終產(chǎn)物作用下誘發(fā)的基因表達(dá)異常也參與了DR的進(jìn)展[3]，以上的研究與本研究結(jié)果是相符的。本研究還發(fā)現(xiàn)：TC、LDL-C等代表脂代謝紊亂的指標(biāo)與DR發(fā)生呈正相關(guān)。且多元回歸進(jìn)入回歸方程，提示高脂血癥可能是糖尿病視網(wǎng)膜病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以往的研究認(rèn)為，高脂血癥可能促進(jìn)了DN的發(fā)生與發(fā)展，其機(jī)制可能為:高血脂可通過(guò)影響凝血及纖溶系統(tǒng)的活性，產(chǎn)生大量的脂質(zhì)氧化物，沉積于血管內(nèi)皮，造成內(nèi)皮細(xì)胞的破壞，加速了動(dòng)脈硬化等機(jī)制[4]，與本研究結(jié)果是一致的，因此，加強(qiáng)血脂控制不僅可以減少糖尿病大血管病變，也可以減少糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率。

3.2糖尿病視網(wǎng)膜病變與細(xì)胞因子VEGF的關(guān)系 以往的研究表明許多生長(zhǎng)因子參與了新生血管的形成, 本研究針對(duì)近年討論較多的VEGF與視網(wǎng)膜病變的關(guān)系進(jìn)行了研究， VEGF具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖,增加血管通透性,誘導(dǎo)血管生成等多種生理功能。國(guó)內(nèi)外已有一些實(shí)驗(yàn)證明在增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變的玻璃體、視網(wǎng)膜中VEGF的含量和表達(dá)是增加的,提示VEGF在增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變中有重要作用。眾多的體內(nèi)體外研究發(fā)現(xiàn)VEGF高表達(dá)與DR發(fā)病危險(xiǎn)呈正相關(guān)[5,6]，和我們的研究是一致的。

3.3眼底病變與糖尿病腎病的關(guān)系 本研究中發(fā)現(xiàn)：DR與DN有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，說(shuō)明二者在發(fā)病機(jī)制上具有相通性，這與大量前人的研究結(jié)果是一致的。Gilbert RE[7]的研究認(rèn)為：二者同屬糖尿病微血管病變，具有相似的發(fā)病機(jī)理，糖尿病腎病可通過(guò)血壓、纖維蛋白原和脂蛋白的升高加速糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展,如果終末期腎病患者接受腎移植而不是透析治療,視力的預(yù)后較好[8]。Jensen T[9]的研究發(fā)現(xiàn)：并發(fā)早期腎病的糖尿病患者增殖性視網(wǎng)膜病變的年發(fā)生率是10%～15%，而在無(wú)腎病的人群中糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率僅1%, 臨床上,眼底改變輕者,糖尿病腎病亦輕，有增殖性視網(wǎng)膜病變者,其腎病也重。糖尿病患者無(wú)論存在單純型或增殖型視網(wǎng)膜病變,腎血流速度、腎臟排泄和腎小球?yàn)V過(guò)率均較眼底正常的糖尿病患者明顯降低, Klein R[10]的研究發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)明顯蛋白尿之前，腎小球基底膜厚度與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度呈正相關(guān)。提示糖尿病視網(wǎng)膜病變患者易于并發(fā)糖尿病腎病,二者密切相關(guān),對(duì)有糖尿病腎病的患者均應(yīng)列為視網(wǎng)膜病變的高?；颊?。

總之，DR是一種多基因遺傳異質(zhì)性疾病，高血糖及代謝紊論是最重要的始動(dòng)因素，提示我們及早改善 DM 時(shí)引起的高血糖，高血脂和貧血缺氧狀態(tài)，有可能減少一些有害因子的表達(dá)水平，降低 DR 發(fā)生的危險(xiǎn)參考文獻(xiàn)

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