某院2007－2009年乳腺癌內(nèi)分泌治療藥利用評(píng)估

陳燕妮，王俐，陸澄，劉小豐，唐蓮，丁選勝#

（1.中國(guó)藥科大學(xué)，南京市 210009；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京市婦幼保健院，南京市 210004）

某院2007－2009年乳腺癌內(nèi)分泌治療藥利用評(píng)估

陳燕妮1＊，王俐2，陸澄2，劉小豐2，唐蓮1，丁選勝1#

（1.中國(guó)藥科大學(xué)，南京市 210009；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京市婦幼保健院，南京市 210004）

目的：促進(jìn)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥的合理應(yīng)用。方法：依照《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)乳腺癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）》和《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南及規(guī)范（2008年版）》建立評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用藥物利用評(píng)估法評(píng)價(jià)某院2007－2009年128例乳腺癌患者內(nèi)分泌治療藥的應(yīng)用情況。結(jié)果：128例乳腺癌患者中有44例（34.4%）用藥與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不符，屬于不合理用藥。其中有16例（12.5%）激素受體陽(yáng)性患者未采用內(nèi)分泌藥治療；有7例（5.5%）絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期激素受體陽(yáng)性患者應(yīng)用第3代芳香化酶抑制劑治療；有22例（17.2%）更換過(guò)內(nèi)分泌治療藥。結(jié)論：該院乳腺癌內(nèi)分泌治療過(guò)程中存在不合理用藥問(wèn)題，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)治療指南的學(xué)習(xí)，促進(jìn)臨床合理用藥。

乳腺癌；內(nèi)分泌治療；藥物利用評(píng)估；合理用藥

藥物利用評(píng)估（Drug use evaluation，DUE）是一個(gè)連續(xù)的、系統(tǒng)的、有對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)的藥物評(píng)價(jià)系統(tǒng)[1]。國(guó)外已在醫(yī)療保健系統(tǒng)普遍開(kāi)展了該項(xiàng)工作，其目的是監(jiān)測(cè)處方藥應(yīng)用，促進(jìn)醫(yī)師合理用藥[2]，而國(guó)內(nèi)目前開(kāi)展這方面的研究較少。乳腺癌發(fā)病率一直位居女性惡性腫瘤的首位，需要綜合應(yīng)用現(xiàn)有的各種治療手段，并將高質(zhì)量隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)用到治療中。內(nèi)分泌治療可顯著降低激素受體陽(yáng)性患者的死亡率[3]，因此根據(jù)現(xiàn)有的2版乳腺癌指南——《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《NCCN指南》）和《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南及規(guī)范（2008年版）》對(duì)我國(guó)乳腺癌患者進(jìn)行規(guī)范化內(nèi)分泌治療具有重要意義。本文采用回顧性方法，評(píng)估某院2007－2009年128例乳腺癌患者內(nèi)分泌治療藥的應(yīng)用情況，旨在促進(jìn)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥的合理應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇南京某院2007－2009年128例經(jīng)病理組織學(xué)確診為乳腺癌的患者，均包括在乳腺癌內(nèi)分泌治療藥利用評(píng)估范圍內(nèi)，每位患者只評(píng)估1次。

1.2 內(nèi)分泌治療標(biāo)準(zhǔn)

依照2007－2009年《NCCN指南）和《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南及規(guī)范（2008年版）》制定下列標(biāo)準(zhǔn)：（1）適應(yīng)證：雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）和/或孕激素受體（Progesterone Receptor，PR）陽(yáng)性的乳腺癌患者，不論其年齡、淋巴結(jié)狀況、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（Human Epidermal Growth Factor Receptor-2，HER-2）狀態(tài)如何或是否應(yīng)用輔助化療，都應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。（2）輔助內(nèi)分泌治療方案：1）絕經(jīng)前：①應(yīng)用他莫昔芬5年；②應(yīng)用他莫昔芬2～3年，絕經(jīng)后改用芳香化酶抑制劑2～3年，至5年或更長(zhǎng)，也可用他莫昔芬滿(mǎn)5年后再用5年芳香化酶抑制劑；③如應(yīng)用他莫昔芬2～3年后依然未絕經(jīng)，可繼續(xù)應(yīng)用他莫昔芬至5年，如5年后進(jìn)入絕經(jīng)期，再用5年芳香化酶抑制劑；④可考慮卵巢抑制/切除；⑤也可選用其他雌激素受體調(diào)節(jié)劑，例如托瑞米芬。2）絕經(jīng)后：①應(yīng)用芳香化酶抑制劑5年；②應(yīng)用他莫昔芬2～3年后改用芳香化酶抑制劑2～3年，至5年或更長(zhǎng)；③應(yīng)用他莫昔芬4.5～6年后改用芳香化酶抑制劑5年；④患者有芳香化酶抑制劑禁忌證或不能接受芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑，可用他莫昔芬5年。

1.3 方法

通過(guò)醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)和病案室收集患者的基本資料，包括年齡、絕經(jīng)狀況、雌孕激素受體、HER-2表達(dá)情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、癌癥分級(jí)、腫瘤大小以及用藥情況。用Excel表整理數(shù)據(jù)。將搜集的數(shù)據(jù)與制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，采用DUE法對(duì)用藥治療是否符合適應(yīng)證及用藥方案是否合理2個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估指標(biāo)為不合理用藥的患者比例。

2 結(jié)果

2.1 患者特征統(tǒng)計(jì)

128 例患者均進(jìn)行了免疫組化檢查，所有患者均為浸潤(rùn)性癌，但從受體表達(dá)、腋下轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和腫瘤分期情況看來(lái)，多數(shù)患者有較好的預(yù)后因素。患者特征統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。

表1 患者特征統(tǒng)計(jì)Tab1 Patient’s characteristics

2.2 內(nèi)分泌藥治療適應(yīng)證情況

128 例患者中有108例（84.4%）激素受體陽(yáng)性，有44例（34.4%）用藥與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不符，屬于不合理用藥，其中有16例（12.5%）未根據(jù)適應(yīng)證進(jìn)行內(nèi)分泌治療。16例患者中有9例（56.3%）無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，11例（68.8%）未絕經(jīng)或處于圍絕經(jīng)期。在激素受體陰性的20例患者中，有3例（15.0%）接受內(nèi)分泌藥治療，所用藥物均為他莫昔芬，3例患者的年齡分別是73、44、33歲。接受內(nèi)分泌治療的患者有95例，占所有乳腺癌患者的74.2%。

2.3 內(nèi)分泌藥應(yīng)用情況

內(nèi)分泌藥應(yīng)用情況統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。

51例絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期患者中，有6例應(yīng)用第3代芳香化酶抑制劑治療，占所有乳癌患者的4.7%，這與治療標(biāo)準(zhǔn)不符。從表2中可見(jiàn)，內(nèi)分泌治療藥主要以他莫昔芬和第3代芳香化酶抑制劑為主，芳香化酶抑制劑以依西美坦應(yīng)用最為頻繁。在95例接受內(nèi)分泌治療的患者中，有22例（17.2%）更換過(guò)內(nèi)分泌治療藥，有3例用他莫昔芬和托瑞米芬治療，有9例用他莫昔芬和芳香化酶抑制劑治療，有2例用他莫昔芬、托瑞米芬和芳香化酶抑制劑治療，有10例用過(guò)2種以上的芳香化酶抑制劑治療。

表2 內(nèi)分泌藥應(yīng)用情況Tab2 Utilization of endocrine therapy drugs

3 討論

目前國(guó)內(nèi)開(kāi)展DUE工作的醫(yī)院較少，根據(jù)現(xiàn)有可查閱的文獻(xiàn)[4～6]顯示，臨床實(shí)際用藥與治療指南有一定差距，這就說(shuō)明以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的治療指南不能有效地應(yīng)用到日常醫(yī)療中，患者得不到更加合理、規(guī)范的治療。

內(nèi)分泌治療是激素依賴(lài)型乳腺癌綜合治療必不可少的組成部分。統(tǒng)計(jì)表明，有16例（12.5%）患者未開(kāi)內(nèi)分泌藥治療處方，原因可能是內(nèi)分泌治療是在門(mén)診開(kāi)處方，從而導(dǎo)致患者對(duì)內(nèi)分泌治療的重視程度不夠，建議醫(yī)師在患者化療結(jié)束后直接給需要內(nèi)分泌治療的患者開(kāi)處方，并對(duì)患者強(qiáng)調(diào)內(nèi)分泌治療的重要性。目前已有多項(xiàng)國(guó)際大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)[7]，內(nèi)分泌治療可使激素依賴(lài)型乳腺癌患者顯著獲益，而且治療過(guò)程中不良反應(yīng)輕微；《NCCN指南》中也明確指出，對(duì)于ER和/或PR陽(yáng)性的乳腺癌患者，不論其年齡、淋巴結(jié)狀況、HER-2狀態(tài)如何或是否應(yīng)用輔助化療，都應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有12.5%的患者未采用內(nèi)分泌治療，這需引起注意。16例患者中有9例無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，11例未絕經(jīng)或處于圍絕經(jīng)期。對(duì)于激素依賴(lài)型乳腺癌，輔助化療通常會(huì)在內(nèi)分泌治療前進(jìn)行，已證明輔助化療對(duì)淋巴結(jié)陰性的絕經(jīng)前乳腺癌患者是有效的，但這種治療作用可能部分或全部歸因于化療引起的卵巢功能抑制作用[8]。因此，對(duì)于淋巴結(jié)陰性以及未絕經(jīng)或處于圍絕經(jīng)期的患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療顯得尤為重要。有3例激素受體陰性的患者接受他莫昔芬治療，該類(lèi)患者內(nèi)分泌治療的療效很低，有效率不足10%[7]。

有6例（4.7%）絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期激素受體陽(yáng)性患者應(yīng)用第3代芳香化酶抑制劑治療。芳香化酶抑制劑只可使絕經(jīng)后的乳腺癌患者受益，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制芳香化酶活性，阻滯卵巢以外組織的雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。絕經(jīng)前的婦女主要經(jīng)卵巢的芳香化酶轉(zhuǎn)化雄烯二酮和睪酮合成雌二醇和雌酮，這一過(guò)程受垂體的卵泡刺激素和黃體生成素控制。在正常的反饋調(diào)控下由垂體分泌促性腺激素來(lái)促進(jìn)雌激素的分泌。第3代芳香化酶抑制劑可通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔?，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素釋放激素，從而增加卵巢分泌雌激素。因此，芳香化酶抑制劑只可用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，《NCCN指南》指出只有對(duì)絕經(jīng)后患者才可應(yīng)用芳香化酶抑制劑治療。有些患者化療后會(huì)閉經(jīng)，這種閉經(jīng)可能是永久性的，也可能是暫時(shí)性的，因此對(duì)于化療后閉經(jīng)的患者，最初內(nèi)分泌治療時(shí)不建議用芳香化酶抑制劑，可以先用2～3年的他莫昔芬，確定絕經(jīng)后再轉(zhuǎn)用芳香化酶抑制劑治療，如果未絕經(jīng)則繼續(xù)用他莫昔芬治療。

有5例激素受體陽(yáng)性患者應(yīng)用托瑞米芬，其中4例處于絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期。托瑞米芬說(shuō)明書(shū)中要求用于絕經(jīng)后患者，但《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南及規(guī)范（2008年版）》中建議可將托瑞米芬用于絕經(jīng)前患者，而且托瑞米芬的類(lèi)雌激素作用輕微，引發(fā)子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)只有他莫昔芬的1/2～1/3，因此在臨床用藥過(guò)程中可適當(dāng)用托瑞米芬替代他莫昔芬用于絕經(jīng)前乳腺癌患者。但目前終究缺少該藥用于絕經(jīng)前患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)托瑞米芬能使絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性患者獲益。

有22例（17.2%）患者更換過(guò)內(nèi)分泌治療藥。內(nèi)分泌治療是在門(mén)診開(kāi)處方，不同的醫(yī)師有不同的用藥習(xí)慣，因此所開(kāi)藥物也不相同，這樣就導(dǎo)致用藥有一定的隨意性，需引起醫(yī)師注意。開(kāi)處方時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的既往用藥情況，按照《NCCN指南》推薦的內(nèi)分泌治療方案規(guī)范用藥。

目前關(guān)于乳腺癌的治療有多項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)的證據(jù)，還有多項(xiàng)試驗(yàn)正在進(jìn)行。以這些循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的治療指南提供了恰當(dāng)?shù)脑\斷和治療標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際進(jìn)行治療時(shí)可與之比較，對(duì)促進(jìn)合理用藥很重要。

通過(guò)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥利用評(píng)估，可以發(fā)現(xiàn)潛在的用藥問(wèn)題，對(duì)于促進(jìn)醫(yī)師合理用藥、降低乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)、提高患者的生存率和生活質(zhì)量是有積極意義的。本文研究結(jié)果提示，乳腺癌內(nèi)分泌治療過(guò)程中存在一定的不合理用藥問(wèn)題，因此需要加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)，促進(jìn)臨床合理用藥。

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Drug Utilization Evaluation of Endocrine Therapy for Breast Cancer in a Hospital from 2007to 2009

CHEN Yan-ni，TANG Lian，DING Xuan-sheng
（China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China）
WANG Li，LU Cheng，LIU Xiao-feng
（Nanjing Maternal and Child Health Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210004，China）

OBJECTIVE：To promote the rational use of endocrine therapy drugs for breast cancer.METHODS：The evaluation criteria was established according toNCCN Clinical Practice Guidelines in Breast Cancer（Chinese version）andChinese Anti-Cancer Association Breast Cancer Treatment Guidelines and Regulation（2008version）.Drug utilization evaluation（DUE）method was used to evaluate the use of endocrine therapy drugs in 128patients with breast cancer from 2007to 2009.RESULTS：Among 128patients with breast cancer，44patients were not treated according to evaluation criteria（34.4%）.Endocrine therapy was not prescribed for 16patients with endocrine-responsive disease（12.5%）；third-generation aromatase inhibitors were prescribed for 7premenopausal or perimenopausal patients with endocrine-responsive disease（5.5%）；22patients had altered endocrine therapy drugs（17.2%）.CONCLUSION：There are problems of irrational drug use during endocrine therapy for breast cancer.It is important for clinical doctors to study the treatment guidelines in order to promote the rational use of drugs.

Breast cancer；Endocrine therapy；Drug utilization evaluation；Rational use of drugs

R969.3；R287；R979.1

C

1001-0408（2011）18-1659-03

＊碩士研究生。研究方向：合理用藥與臨床藥物評(píng)價(jià)。電話(huà)：025-83240403。E-mail：yanni722@126.com

#通訊作者：副教授，碩士研究生導(dǎo)師。研究方向：合理用藥與臨床藥物評(píng)價(jià)。電話(huà)：025-86185353。E-mail：dxs0162@sina.com

2010-06-04

2010-11-25）