國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口尼莫地平片的溶出度考察

金 麗，張曉丹，古卓良，周國(guó)華

（南京軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗(yàn)所，南京市 210002）

國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口尼莫地平片的溶出度考察

金 麗＊，張曉丹，古卓良，周國(guó)華

（南京軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗(yàn)所，南京市 210002）

目的：考察國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口尼莫地平片的溶出度，為控制國(guó)產(chǎn)制劑質(zhì)量提供依據(jù)。方法：參考2005年版《中國(guó)藥典》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，利用光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀繪制實(shí)時(shí)溶出曲線，對(duì)國(guó)產(chǎn)（B、C、D、E）與進(jìn)口（A）5廠家共5批次尼莫地平片進(jìn)行考察。結(jié)果：5廠家尼莫地平片30min時(shí)的溶出度均符合2005年版《中國(guó)藥典》的規(guī)定，其平均累積溶出百分率均在89%以上；但溶出速率明顯不同，在6min時(shí)A、B、C、D、E 5廠家產(chǎn)品平均累積溶出百分率分別為29.22%、46.83%、55.10%、71.84%、45.72%。結(jié)論：國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口尼莫地平片的溶出過(guò)程存在差異，國(guó)產(chǎn)廠家應(yīng)積極改進(jìn)現(xiàn)有工藝，嚴(yán)格控制藥物的溶出速率。

尼莫地平片；溶出度；考察；實(shí)時(shí)溶出曲線；光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀

尼莫地平（Nimodipine）是第2代二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，適用于多種心腦血管病的預(yù)防和治療[1]，其藥理特性是能有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的水平，使之保持正常的生理功能，現(xiàn)已被廣泛用于臨床[2]。由于藥物的溶出直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和利用，溶出度試驗(yàn)已成為評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量及生產(chǎn)工藝的方法之一[3]。目前，溶出度考察一般采用單點(diǎn)控制方法，很難真正控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量。為了更好地了解尼莫地平片的質(zhì)量現(xiàn)狀，本文采用FODT-601型光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀對(duì)國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口尼莫地平片的體外實(shí)時(shí)溶出度進(jìn)行測(cè)定，以期為控制國(guó)產(chǎn)制劑質(zhì)量提供依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

FODT-601型光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀（上海富科思分析儀器有限公司）；AUW120D電子天平（日本島津公司）；pHS-3C精密pH計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）。

1.2 試藥

尼莫地平標(biāo)準(zhǔn)品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100270-200002，純度：100%）；尼莫地平片（廠家A（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)：115425），廠家B（批號(hào)：081103），廠家C（批號(hào)：0810023），廠家D（批號(hào)：0809165），廠家E（批號(hào)：080601），規(guī)格均為每片30mg）；所用試劑均為分析純；水為新制重蒸水。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶出介質(zhì)的制備

按2005年版《中國(guó)藥典》中“尼莫地平片”項(xiàng)下規(guī)定[4]，制備醋酸鹽緩沖液（pH 4.5，含0.3%十二烷基硫酸鈉）作為溶出介質(zhì)。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

以下試驗(yàn)均避光操作。取尼莫地平標(biāo)準(zhǔn)品適量，經(jīng)105℃干燥2h后，精密稱取0.0338g，置于25mL容量瓶中，加少量乙醇，振搖使溶解，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，得濃度為1352mg·L－1的尼莫地平標(biāo)準(zhǔn)品貯備液。分別精密量取該貯備液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0mL，置于200mL容量瓶中，加入溶出介質(zhì)稀釋至刻度，得系列濃度為 6.76、13.52、20.28、27.04、33.80、40.56mg·L－1的尼莫地平標(biāo)準(zhǔn)品溶液，相當(dāng)于尼莫地平片20.28%、40.56%、60.85%、81.13%、101.41%、121.69%的藥物溶出百分率。于光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀的六通道中分別測(cè)定上述系列濃度的尼莫地平標(biāo)準(zhǔn)品溶液于238nm波長(zhǎng)處的吸光度（A），以濃度（c）對(duì)A進(jìn)行線性回歸，得各通道的線性方程分別為：c1＝252.5A1－0.4（r＝0.9996）、c2＝253.9A2－0.4（r＝0.9997）、c3＝257.6A3－1.0（r＝0.9996）、c4＝254.8A4－0.3（r＝0.9996）、c5＝254.5A5－0.4（r＝0.9996）、c6＝253.5A6－0.8（r＝0.9997）。結(jié)果，在6.76～40.56mg·L－1濃度范圍內(nèi)尼莫地平的A與其濃度之間線性關(guān)系良好。

2.3 溶出度考察

采用2005年版《中國(guó)藥典》中規(guī)定的溶出度測(cè)定條件[4]：槳法，水浴溫度為（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速為75r·min－1，溶出介質(zhì)為醋酸鹽緩沖液900mL，溶出時(shí)間為30min，測(cè)定波長(zhǎng)為238nm，采樣間隔為30s，溶出限度為標(biāo)示量的85%。打開(kāi)光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀，設(shè)定各試驗(yàn)參數(shù)，參比波長(zhǎng)設(shè)為550nm，將光程為2mm的光纖探頭浸入盛有溶出介質(zhì)的溶出杯中，待掃描空白后，于6個(gè)溶出杯中分別投入1片尼莫地平片，對(duì)其溶出過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，獲得完整的溶出曲線圖。經(jīng)過(guò)整理，5廠家產(chǎn)品的溶出曲線詳見(jiàn)圖1。由儀器中的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)提取并計(jì)算出的5廠家產(chǎn)品在不同時(shí)間點(diǎn)的平均累積溶出百分率詳見(jiàn)表1。

圖15 廠家尼莫地平片溶出曲線Fig1 Dissolution curves of Nimodipine tablets from 5pharmaceutical factories

表15 廠家尼莫地平片在不同時(shí)間點(diǎn)的平均累積溶出百分率（%%，n＝6）Tab1 Accumulative dissolution percentage of Nimodipine tablets from 5pharmaceutical factories at different time（%%，n＝6）

由圖1可知，5廠家產(chǎn)品的溶出過(guò)程存在差異，溶出速率明顯不同，A廠家產(chǎn)品溶出最慢，D廠家產(chǎn)品溶出最快。

由表1可知，5廠家尼莫地平片30min時(shí)的溶出度均符合2005年版《中國(guó)藥典》的規(guī)定，其平均累積溶出百分率均在89%以上；但溶出速率明顯不同，在6min時(shí)A、B、C、D、E 5廠家產(chǎn)品平均累積溶出百分率分別約29.22%、46.83%、55.10%、71.84%、45.72%。

2.4 數(shù)據(jù)分析

采用美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）在1999年的《口服制劑的生物利用度和生物等效性研究》中推薦使用的相似因子（f2）法，對(duì)5廠家尼莫地平片的溶出曲線進(jìn)行評(píng)價(jià)。相似因子法的基本原理是基于生物等效性的基本假設(shè)進(jìn)行體外溶出度的等效性評(píng)價(jià)。其計(jì)算的基本假設(shè)是對(duì)照藥品（A廠家）與試驗(yàn)藥品（B、C、D、E廠家）的累積溶出度差的平方和最小。計(jì)算公式為：Q＝∑Wt（YRt－YTt）2，其中Q為對(duì)照藥品與試驗(yàn)藥品的平均溶出度的方差和，本試驗(yàn)中設(shè)Wt＝1，YRt與YTt分別為t時(shí)間點(diǎn)對(duì)照藥品與試驗(yàn)藥品的平均溶出度。f2＝50×lg[（1+Q/n）－0.5×100]，其中n為所取時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。如果50≤f2≤100，則表示2產(chǎn)品的溶出度相似，且f2值越接近100，則兩者相似程度越高[5，6]。本研究以進(jìn)口產(chǎn)品（A廠家）為對(duì)照，與其余國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品（B、C、D、E廠家）在6個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均累積溶出百分率（見(jiàn)表1）進(jìn)行對(duì)比分析，并統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，詳見(jiàn)表2。

表2 國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品相似因子的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果Tab2 The statistical analysis results of similarity factor of Nimodipine tablets from domestic pharmaceutical factories

由表2可見(jiàn)，僅國(guó)產(chǎn)E廠家產(chǎn)品的溶出過(guò)程與進(jìn)口A廠家產(chǎn)品相似，但相似程度并不高，而其他國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品的溶出過(guò)程與進(jìn)口產(chǎn)品均不相似。

3 討論

光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀是集光導(dǎo)纖維浸入式探頭、光導(dǎo)纖維傳輸系統(tǒng)、CCD檢測(cè)、計(jì)算機(jī)軟件處理數(shù)據(jù)一體化的自動(dòng)溶出度測(cè)定儀，其實(shí)現(xiàn)了藥物溶出度的連續(xù)自動(dòng)化檢測(cè)和分析，與現(xiàn)有的溶出度測(cè)定儀相比，不需取樣分析，不需過(guò)濾，由計(jì)算機(jī)直接繪制出完整的藥物溶出曲線，真正實(shí)現(xiàn)了原位實(shí)時(shí)的溶出監(jiān)測(cè)，可反映藥片的真實(shí)溶出過(guò)程，更有利于藥品內(nèi)在品質(zhì)的再評(píng)價(jià)。通過(guò)采用光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀對(duì)不同工藝口服固體制劑的溶出過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，分析對(duì)比藥物的實(shí)時(shí)溶出曲線，可評(píng)價(jià)其工藝的合理性，比較不同工藝的優(yōu)劣，更有利于控制固體口服制劑的藥品質(zhì)量。

由各樣品的實(shí)時(shí)溶出曲線圖可以看出，進(jìn)口廠家產(chǎn)品的溶出緩慢，而且溶出速率恒定，與之相比，國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品的溶出速率均較快。通過(guò)f2分析，國(guó)產(chǎn)廠家中僅E廠家產(chǎn)品在溶出過(guò)程上與進(jìn)口產(chǎn)品較相似。由于尼莫地平是降血壓藥物，吸收較快，若藥物溶出過(guò)快，使其在體內(nèi)的濃度達(dá)峰值時(shí)間就更短，則維持藥效的時(shí)間也將縮短，且可能會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)[7]。因此，國(guó)產(chǎn)廠家應(yīng)積極改進(jìn)現(xiàn)有的制劑工藝，嚴(yán)格控制藥物的溶出速率，提高產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)。

在目前我國(guó)的制劑水平下，迫切需要開(kāi)展藥品質(zhì)量再評(píng)價(jià)工作，全面考察藥品的溶出曲線，以提高固體藥物制劑水平，推動(dòng)國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)廠家改進(jìn)制劑工藝，全面提高產(chǎn)品質(zhì)量，縮小國(guó)產(chǎn)藥品內(nèi)在質(zhì)量與進(jìn)口藥品之間的差距。

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Study on the Dissolution of Domestic and Imported Nimodipine Tablets

JIN Li，ZHANG Xiao-dan，GU Zhuo-liang，ZHOU Guo-hua
（Institute of Quality Control of Medical Material and Equipment，Joint Logistic Department of Nanjing Military Command，Nanjing 210002，China）

OBJECTIVE：To study the dissolution of domestic and foreign Nimodipine tablets，and to provide reference for the quality improvement of domestic preparations.METHODS：According to the standard stated inChinese Pharmacopoeia（2005edition），the dissolution curve of Nimodipine tablets from domestic pharmaceutical factories（B，C，D，E）and foreign pharmaceutical factory（A）were determined by fiber-optic real-time dissolution test system.RESULTS：The dissolution rates of Nimodipine tablets in 30min from five pharmaceutical factories met the requirements ofChinese Pharmacopoeia（2005edition）.The average dissolution percentages of Nimodipine tablets from five pharmaceutical factories were all more than 89%while the dissolution rates were different.The average dissolution rates of Nimodipine tablets at 6min from pharmaceutical factory A，B，C，D，E were 29.22%，46.83%，55.10%，71.84%and 45.72%，respectively.CONCLUSION：There is a significant difference in dissolution process between domestic and imported Nimodipine tablets.Domestic pharmaceutical factories should improve preparation technology and control the dissolution rate of drugs.

Nimodipine tablets；Dissolution rate；Investigation；Real-time dissolution curve；Fiber-optic real-time dissolution test system

R972+.4；R927.11

A

1001-0408（2011）17-1602-02

＊主管藥師。研究方向：藥物分析。電話：025-80867152

2010-06-26

2010-08-17）

·藥品檢驗(yàn)·