鹽酸丙帕他莫的藥理學(xué)原理與臨床應(yīng)用

紀(jì)宏新 柯昌祿 何世瓊 李元濤*

（1 深圳市龍崗區(qū)葵涌人民醫(yī)院麻醉科，廣東 深圳 518119；2 南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院麻醉科，廣東 深圳 518028）

鹽酸丙帕他莫的藥理學(xué)原理與臨床應(yīng)用

紀(jì)宏新1柯昌祿1何世瓊1李元濤2*

（1 深圳市龍崗區(qū)葵涌人民醫(yī)院麻醉科，廣東 深圳 518119；2 南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院麻醉科，廣東 深圳 518028）

鹽酸丙帕他莫；藥理學(xué)；臨床應(yīng)用

鹽酸丙帕他莫（propacetamol hydrochloride）為對乙酰氨基酚的前體藥物，注射入人體后可被血漿酯酶迅速水解成游離狀態(tài)的對乙酰氨基酚而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用[1]。最初于1985年在法國上市（商品名Pro-Dafalgan），2006年正式在我國通過安全性測試并生產(chǎn)上市[2]。其注射用藥具有起效快，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)和非成癮特點，同時其安全性高，不良反應(yīng)輕微，廣泛應(yīng)用于臨床，在國外多個國家已作為常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物使用[3-5]。但國內(nèi)上市較晚，臨床應(yīng)用較少?，F(xiàn)將鹽酸丙帕他莫藥理學(xué)及臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 鹽酸丙帕他莫的藥理學(xué)

1.1 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動力學(xué)

鹽酸丙帕他莫化學(xué)名稱為：二乙胺基乙酸-4-乙酰氨基苯酯鹽酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

其注射入人體后可被血漿酯酶迅速分解為成對乙酰氨基酚及N，N-二乙基甘氨酸，1g鹽酸丙帕他莫可釋放出0.5g對乙酰氨基酚。其水解過程快，在體外用試驗動物（小鼠、荷蘭豬、家兔和犬）觀察其血漿半衰期為0.5～8.6min，人體內(nèi)血漿20min完全水解，半衰期約11min，1～2h達(dá)藥效峰值，鎮(zhèn)痛作用達(dá)4～6h，解熱作用維持約4h。水解產(chǎn)物對乙酰氨基酚主要在肝臟代謝，60%～80%與葡萄糖醛酸結(jié)合后隨尿排泄，20%～30%與硫酸結(jié)合后排泄，5%以上以原形排出。4%被細(xì)胞色素P450轉(zhuǎn)化為一種與谷胱甘肽結(jié)合的代謝物，主要通過尿液排泄。二乙基甘氨酸部分在尿中以原形分泌[1]。

1.2 鎮(zhèn)痛作用機(jī)制與藥效動力學(xué)

鹽酸丙帕他莫水解產(chǎn)物對乙酰氨基酚為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛機(jī)制主要系抑制花生四烯酸代謝，從而抑制內(nèi)源性致痛物質(zhì)生成和釋放，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。有研究表明，鹽酸丙帕他莫經(jīng)靜脈輸入人體迅速水解成游離的對乙酰氨基酚，很容易透過血腦屏障，可選擇性地抑制中樞COX-3，抑制中樞前列腺素的合成，可產(chǎn)生與嗎啡相近似的鎮(zhèn)痛作用[6]。近年來的研究表明，對乙酰氨基酚還可以通過去乙?；饔蒙蓪?氨基苯酚，可與花生四烯酸結(jié)合生成AM404。AM404可能是對乙酰氨基酚在神經(jīng)系統(tǒng)中的新型代謝產(chǎn)物，能對疼痛和體溫調(diào)節(jié)通路中分子靶標(biāo)產(chǎn)生作用，從而起到解熱鎮(zhèn)痛作用[7]。

鹽酸丙帕他莫臨床主要用其鎮(zhèn)痛作用，靜脈注射丙帕他莫30mg/kg與嗎啡0.2mg/kg用于術(shù)鎮(zhèn)痛效果相似[8]。鹽酸丙帕他莫2g在術(shù)后6h內(nèi)鎮(zhèn)痛效能相當(dāng)于靜脈注射30mg乙酰水楊酸，肌內(nèi)注射30mg鎮(zhèn)痛新，肌內(nèi)注射雙氯芬酸（diclofenac）75mg[9]。蔣朱明等[10]研究表明，靜脈注射丙帕他莫2g與肌內(nèi)注射哌替啶50mg術(shù)后鎮(zhèn)痛具有相似的安全性和有效性，但鹽酸丙帕他莫不具有成癮性，作為中等手術(shù)后鎮(zhèn)痛藥有廣泛的應(yīng)用前景。沈永倩等[11]也認(rèn)為鹽酸丙帕他莫靜脈給藥，與肌內(nèi)注射哌替啶相比，起效快，達(dá)峰時間短，作用完全，患者主觀評價也優(yōu)于哌替啶，且無嗎啡類藥物的不良反應(yīng)，是較好的嗎啡類藥物的代替物。陳濟(jì)民[12]報道靜脈注射丙帕他莫2g鎮(zhèn)痛效果和持續(xù)時間以及起效時間均優(yōu)于肌內(nèi)注射曲馬多100mg。

1.3 不良反應(yīng)

丙帕他莫作用機(jī)制不同于其他非甾體類抗炎藥（NSAIDs），沒有明顯的抗炎作用，其不良反應(yīng)較為少見[13]。有動物試驗表明，丙帕他莫500mg/kg對應(yīng)激性潰瘍還有保護(hù)作用[14]。對血小板凝血機(jī)制影響輕微，雖然Niemi等[15]曾報道靜脈給予丙帕他莫可導(dǎo)致可逆的、不影響凝血功能的輕度血小板功能異常，但較其他非甾體類抗炎藥少見，而丙帕他莫復(fù)合雙氯芬酸有增加手術(shù)出血的風(fēng)險[16]。丙帕他莫對肝腎功能無明顯影響，復(fù)合嗎啡PCA術(shù)后鎮(zhèn)痛可明顯減少了嗎啡需要量的26%～46%，也不會增加肝、腎功能損害[1,5,17]。Aubrum等[5]研究認(rèn)為丙帕他莫不能明顯減少嗎啡PCA術(shù)后鎮(zhèn)痛引起的惡心嘔吐、瘙癢、尿潴留、呼吸抑制等不良反應(yīng)，但能減少嗎啡的需要量，提供更確切的術(shù)后鎮(zhèn)痛。術(shù)中靜脈注射丙帕他莫能夠防止停止麻醉后因瑞芬太尼的快速代謝而引起的術(shù)后急性疼痛，而不影響自主呼吸恢復(fù)和意識恢復(fù)[18,19]。

注射用鹽酸丙帕他莫安全范圍大，半數(shù)致死劑量（LD50）為600mg/kg。動物實驗表明，使用臨床濃度靜脈注射無血管刺激性，肌內(nèi)注射刺激性輕微，無溶血性和過敏反應(yīng)[2]。其鎮(zhèn)痛作用無明顯耐受和嗎啡樣依賴性等優(yōu)點[20]，是目前替代嗎啡或哌替啶等術(shù)后鎮(zhèn)痛藥之一。

2 丙帕他莫鎮(zhèn)痛作用的臨床應(yīng)用

2.1 心血管外科手術(shù)

心血管外科手術(shù)中常使用大量的阿片類鎮(zhèn)痛藥，術(shù)后鎮(zhèn)痛應(yīng)用嗎啡易引起循環(huán)、呼吸抑制，抑制胃腸蠕動，且惡心、嘔吐發(fā)生率高，因此術(shù)后鎮(zhèn)痛常選用不良反應(yīng)少的非阿片類鎮(zhèn)痛藥或聯(lián)合用藥以減少單一用藥的缺點[21]。Avellaneda等[22]報道冠狀動脈或（和）心瓣膜手術(shù)患者，術(shù)后拔出氣管導(dǎo)管后靜脈注射丙帕他莫1g，能有效緩解術(shù)后疼痛，并對血流動力無明顯影響。Eremenko等[4]研究表明，冠狀動脈搭橋手術(shù)后盡早使用丙帕也莫，可以減少阿片類鎮(zhèn)痛藥使用劑量，有效緩解疼痛，有利于改善患者的呼吸。Cattabriga等[21]對113例心臟外科手術(shù)進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛觀察，認(rèn)為每6h靜脈注射丙帕他莫1g復(fù)合曲馬多常規(guī)鎮(zhèn)痛，24h內(nèi)鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于單純用曲馬多常規(guī)鎮(zhèn)痛組，二者聯(lián)合應(yīng)用能有效的控制心臟手術(shù)后疼痛。

2.2 普通外科手術(shù)

NSAIDs不推薦應(yīng)用于肝腎功能衰竭或可能存在腎臟及出血等高風(fēng)險并發(fā)癥患者，但丙帕他莫作用機(jī)制不同于NSAIDs，常用劑量不改變肝腎功能，不引起出血并發(fā)癥，能安全應(yīng)用于肝切除術(shù)后鎮(zhèn)痛[23]。Beaussier等[24]研究認(rèn)為，腹股溝疝術(shù)后12h輸注丙帕他莫2次能有效緩解術(shù)后疼痛。新型超短效阿片受體激動劑-瑞芬太尼，其大劑量使用后停藥出現(xiàn)痛覺過敏或阿片類藥物耐受現(xiàn)象，術(shù)后出現(xiàn)急性疼痛，丙帕他莫能有效緩解瑞芬太尼全麻術(shù)后急性疼痛。Binhas等[18]對56例術(shù)中應(yīng)用瑞芬太尼全麻的乳房成形術(shù)進(jìn)行隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)結(jié)束前2h給予丙帕他莫2g，有效緩解乳房復(fù)位成形術(shù)后疼痛。李寶釧等[19]觀察40例腹腔鏡下膽囊切除術(shù)中用瑞芬太尼持續(xù)輸注的全麻患者，術(shù)畢時停瑞芬太尼，術(shù)畢前15min靜脈滴注下鹽酸丙帕他莫2g，與靜脈注射芬太尼3μg/kg進(jìn)行對照研究，認(rèn)為二者對預(yù)防瑞芬太尼停藥后的急性疼痛均有良好效果，且丙帕他莫組在術(shù)后4h的視覺模擬（VAS）評分比芬太尼組明顯降低，表明丙帕他莫的鎮(zhèn)痛時效更長，還起到良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用。Salihoglu等[25]也認(rèn)為丙帕他莫不僅有效緩解腹腔鏡術(shù)后疼痛，而且有利于術(shù)后快速蘇醒。

2.3 口腔科手術(shù)

口腔科手術(shù)后常用NSAIDs或/和嗎啡類藥物鎮(zhèn)痛，Van Aken等[26]研究發(fā)現(xiàn)，牙科全麻手術(shù)后，首次給予丙帕他莫2g后5h減半給予1g，與首次給嗎啡10mg后5h減半給予5mg的鎮(zhèn)痛效果相似，應(yīng)用丙帕他莫組不良反應(yīng)比嗎啡組明顯減少，且丙帕他莫的耐受性更好。Moller等[27]報道在局麻醉下行第三磨牙（智齒）手術(shù)后給予丙帕他莫2g能有效緩解術(shù)后6h疼痛。Hiller等[28]觀察扁桃體全麻手術(shù)前及術(shù)后每4～6h靜脈給予丙帕他莫2g能有效緩解術(shù)后疼痛。

2.4 骨外科及矯形外科手術(shù)

Hernandez-Palazont等[29]對42例脊柱融合手術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后72h內(nèi)每6h靜脈給予丙帕他莫2g，可以減少術(shù)后鎮(zhèn)痛所需嗎啡用量的46%。Peduto等[17]報道丙帕他莫減少矯形外科手術(shù)后鎮(zhèn)痛所需嗎啡用量的43%～46%，而Cakan等[30]報道，丙帕他莫并不能減少腰椎間盤切除術(shù)后鎮(zhèn)痛所需嗎啡用量，但Peduto與Cakan等都認(rèn)為丙帕他莫聯(lián)合嗎啡PCA鎮(zhèn)痛保證了更高質(zhì)量的術(shù)后鎮(zhèn)痛，并且嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率降低，增加了舒適性，提高了患者的滿意度。陳濟(jì)民[12]也觀察認(rèn)為丙帕他莫在骨折術(shù)后疼痛有良好的鎮(zhèn)痛作用且不良反應(yīng)少。

綜上所述，丙帕他莫通過靜脈給藥，起效快，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，適用于中、重度術(shù)后鎮(zhèn)痛，具有非成癮性，不良反應(yīng)少的特點，是較好的替代或聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥行多模式鎮(zhèn)痛的藥物，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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