多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者免疫組化相關(guān)指標(biāo)的研究

張秀俠 樓麗華 張 慶

1 浙江省杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院普外二科 311000; 2 浙江省中醫(yī)院乳腺病診療中心

多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者免疫組化相關(guān)指標(biāo)的研究

張秀俠1樓麗華2張 慶1

1 浙江省杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院普外二科 311000; 2 浙江省中醫(yī)院乳腺病診療中心

目的：探討多發(fā)性乳腺纖維腺瘤的病因和發(fā)病機(jī)理,研究免疫組化法檢測(cè)的相關(guān)指標(biāo)在本病發(fā)生過(guò)程中的意義。方法：用免疫組化法檢測(cè)90例多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者和30例乳腺增生病患者乳腺組織中雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、細(xì)胞增殖抗原標(biāo)記物(K i-67)、抑癌基因P53及人類癌基因CerbB-2的表達(dá)。結(jié)果：(1)多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者PR的陽(yáng)性表達(dá)率及高強(qiáng)度陽(yáng)性表達(dá)率均高于對(duì)照組(前者P＜0.01,后者P＜0.05);K i-67的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05);(2)多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者ER、PR之間有顯著相關(guān)性(P＜0.01);(3)多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者ER的陽(yáng)性表達(dá)率與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異(P＞0.05); (4)多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者ER、PR與K i-67的表達(dá)之間無(wú)相關(guān)性(P＞0.05);(5)P53和CerbB-2在本病中均無(wú)表達(dá)。結(jié)論：(1)局部乳腺組織中PR的陽(yáng)性表達(dá)率及陽(yáng)性表達(dá)強(qiáng)度升高也是乳腺纖維腺瘤發(fā)病的主要因素;(2)ER、PR間存在的相關(guān)性在本病的發(fā)生中起了主要作用;(3)Ki-67的陽(yáng)性表達(dá)率升高,說(shuō)明細(xì)胞增殖能力較強(qiáng),這可能也是本病發(fā)生的直接原因。

多發(fā)性纖維腺瘤 乳腺腫瘤 免疫組織化學(xué)

乳腺纖維腺瘤(fibroadenoma of breast)又稱乳腺纖維瘤,是由乳腺纖維組織和腺管兩種成分增生共同構(gòu)成的乳房良性腫瘤,其發(fā)病率在乳腺良性腫瘤中居首位。乳腺纖維腺瘤可發(fā)生于青春期后任何年齡的女性,但以20～25歲的年輕女性多見(jiàn),絕經(jīng)后婦女較少見(jiàn)。表現(xiàn)為扁圓或卵圓形的無(wú)痛性腫塊,質(zhì)實(shí)韌,活動(dòng)度較好,腫塊不隨月經(jīng)周期而變化。一般為單發(fā)腫物,約20%～25%為多發(fā)。

多發(fā)性乳腺纖維腺瘤是指同時(shí)或先后發(fā)生于乳房同側(cè)或雙側(cè)的2個(gè)以上的纖維腺瘤。多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者在多次手術(shù)后,不但乳房?jī)?nèi)部結(jié)構(gòu)(如乳導(dǎo)管、腺體等)受到破壞,乳房的外部形態(tài)也會(huì)受到影響,進(jìn)而給患者的身心造成損害。并且,術(shù)后復(fù)發(fā)的病例惡變率相對(duì)升高;妊娠期由于體內(nèi)雌、孕性激素的大量增加,也可刺激腺瘤迅速增長(zhǎng),甚至可能誘發(fā)肉瘤變。所以,了解多發(fā)性乳腺纖維腺瘤的發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)理,進(jìn)而制定正確的預(yù)防措施和治療方法就顯得相當(dāng)重要。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為乳腺纖維腺瘤的發(fā)病原因尚不明確,一般認(rèn)為其發(fā)病主要與患者體內(nèi)性激素水平及乳腺組織局部雌、孕激素受體的量或質(zhì)的異常有關(guān)。目前,國(guó)內(nèi)外對(duì)于乳腺纖維腺瘤多發(fā)性的原因及機(jī)制的研究尚鮮見(jiàn)于文獻(xiàn)報(bào)道,本文主要從免疫組化法檢測(cè)所得的相關(guān)激素受體及基因方面探討多發(fā)性乳腺纖維腺瘤的發(fā)病機(jī)制,從而為進(jìn)一步研究和治療本病提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集乳腺病住院患者120例。根據(jù)患者術(shù)后病理診斷結(jié)果,將收集的病例分為多發(fā)性乳腺纖維腺瘤組90例(其中,同時(shí)多發(fā)者63例,異時(shí)多發(fā)者27例;發(fā)于單側(cè)乳房者25例,發(fā)于雙側(cè)乳房者65例),平均年齡(30.58±8.07)歲;乳腺增生組30例,平均年齡(40.07±7.00)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)非妊娠期、非哺乳期、無(wú)肝病及內(nèi)分泌失調(diào)疾病、月經(jīng)基本正常、近期內(nèi)未服用過(guò)避孕藥或其他激素類藥物。(2)術(shù)后經(jīng)病理診斷為(多發(fā)性)乳腺纖維腺瘤、乳腺增生病。(3)有完整的臨床資料。

1.2 免疫組織化學(xué)法檢測(cè) 經(jīng)病理診斷為(多發(fā)性)乳腺纖維腺瘤、乳腺增生病患者的手術(shù)標(biāo)本,分別進(jìn)行免疫組化指標(biāo)ER、PR、Ki-67、P53、CerbB-2的檢測(cè)。(1)實(shí)驗(yàn)試劑：1∶10多聚賴氨酸、ER單克隆抗體(鼠抗人)、PR單克隆抗體(鼠抗人)、Ki-67單克隆抗體(鼠抗人)、P53單克隆抗體(鼠抗人)、CerbB-2單克隆抗體(鼠抗人)、DAB試劑盒(購(gòu)自北京中山生物技術(shù)有限公司)。(2)實(shí)驗(yàn)方法及步驟：①玻片處理：徹底清洗,烤干后1∶10多聚賴氨酸涂抹玻片,風(fēng)干。②標(biāo)本處理：將手術(shù)切除的標(biāo)本浸于10%甲醛溶液中,取材后,石蠟包埋,蠟塊標(biāo)本做4μm的連續(xù)切片數(shù)張,撈片。③設(shè)立實(shí)驗(yàn)對(duì)照：陽(yáng)性對(duì)照：以確診的陽(yáng)性標(biāo)本作為陽(yáng)性對(duì)照。陰性對(duì)照：用PBS替代一抗,其余染色同。④免疫組化：(兩步法)檢測(cè)。⑤結(jié)果判定：用Olym pus顯微鏡觀察,高倍鏡下計(jì)數(shù)4個(gè)隨機(jī)視野,每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞,計(jì)算染色陽(yáng)性的細(xì)胞占所計(jì)數(shù)細(xì)胞的百分比,按各視野計(jì)數(shù)的平均值結(jié)合染色強(qiáng)度作最后判定。ER、PR、Ki-67、P53陽(yáng)性染色均位于胞核,或胞漿、胞核同時(shí)染色,以胞核染色為主,僅胞漿染色計(jì)為陰性,染色強(qiáng)度分為3級(jí)：1淺棕色;3深褐色;2介于1和 3之間。綜合染色強(qiáng)度和表達(dá)率,ER、 PR、Ki-67、P53的判定標(biāo)準(zhǔn)為：(-)：完全陰性; (±)：陽(yáng)性細(xì)胞比例＜10%;(+)：陽(yáng)性細(xì)胞比例10%～25%;(++)：陽(yáng)性細(xì)胞比例26%～50%; (+++)：陽(yáng)性細(xì)胞比例51%～100%。二分法以10%為閾值確定陰性和陽(yáng)性。CerbB-2陽(yáng)性細(xì)胞為膜著色,不著色為陰性(-);著色陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞10%為陽(yáng)性,其中著色弱且不連續(xù)為弱陽(yáng)性(+),著色中等部分不連續(xù)為陽(yáng)性(++),著色強(qiáng)且連續(xù)為強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。(3)實(shí)驗(yàn)設(shè)備：Leica全自動(dòng)脫水機(jī)、BM-IV生物組織冷凍包埋機(jī)、Leica RM2135型全自動(dòng)切片機(jī)、PHY-Ⅲ病理組織漂烘處理儀、Olympus U-B130多頭光學(xué)顯微鏡及高壓鍋、恒溫烤箱、10m l吸管、高精度加液器及吸頭、染色缸、保濕孵育盒、擦拭紙、蓋玻片、可調(diào)計(jì)時(shí)器等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。數(shù)據(jù)資料用±s(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示,兩組間數(shù)據(jù)比較用t檢驗(yàn),計(jì)量資料用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)以P＜0.05或P＜0.01為差異顯著的標(biāo)準(zhǔn)。

2 免疫組織化學(xué)法檢測(cè)結(jié)果

2.1 兩組間ER、PR、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率比較 兩組患者免疫組化檢測(cè),P53、CerbB-2均為陰性,無(wú)1例表達(dá),統(tǒng)計(jì)學(xué)比較無(wú)顯著差異。ER、PR、Ki-67結(jié)果的比較和統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1及圖1。

表1 多發(fā)性乳腺纖維腺瘤組與乳腺增生組ER、PR、Ki-67的陽(yáng)性表達(dá)率比較

圖1 多發(fā)性乳腺纖維腺瘤與乳腺增生患者ER、PE、K i-67陽(yáng)性率對(duì)比

由表1、圖1可見(jiàn)：多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者與增生組相比,雌、孕激素受體及Ki-67的陽(yáng)性表達(dá)率均高于增生組。PR有非常顯著差異(P＜0.01), Ki-67有顯著差異(P＜0.05),ER無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 兩組間ER、PR、Ki-67的陽(yáng)性表達(dá)強(qiáng)度 多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者ER、Ki-67的陽(yáng)性強(qiáng)度主要表現(xiàn)在(+),與增生組一致;而PR的陽(yáng)性強(qiáng)度主要表現(xiàn)在(++),與增生組相比有顯著差異(P＜0.05)。 見(jiàn)表2、圖2、圖3。

表2 ER、PR、Ki-67的陽(yáng)性表達(dá)強(qiáng)度比較

圖2 多發(fā)性纖維腺瘤患者ER、PR、K i-67陽(yáng)性表達(dá)圖

圖3 乳腺增生病患者ER、PR、K i-67陽(yáng)性表達(dá)圖

2.3 兩組ER、PR、Ki-67的高陽(yáng)性強(qiáng)度(++～+ ++)表達(dá)率比較 多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者ER、PR、Ki-67高強(qiáng)度陽(yáng)性表達(dá)率與增生組相比,均高于增生組。其中PR的陽(yáng)性高表達(dá)率比較有顯著差異(P＜0.05),兩組間ER及Ki-67的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表3、圖4。

表3 ER、PR、K i-67的高陽(yáng)性強(qiáng)度(++～+++)表達(dá)率比較

圖4 多發(fā)性乳腺纖維腺瘤與乳腺增生患者ER、PR、K i-67陽(yáng)性高表達(dá)率對(duì)比

2.4 ER、PR、Ki-67相關(guān)性 多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者ER、PR的表達(dá)有非常顯著相關(guān)性(P＜0.01)。多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者 ER、PR的表達(dá)與K i-67的表達(dá)之間無(wú)相關(guān)性(P＞0.05)見(jiàn)表4、5。

3 分析與討論

表4 多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者ER、PR的相關(guān)性(n=90)

表5 多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者ER、PR與Ki-67的相關(guān)性(n=90)

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺纖維腺瘤發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為乳腺纖維腺瘤的發(fā)病原因尚不明確,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為乳腺纖維腺瘤的發(fā)病原因主要與雌、孕激素分泌平衡失調(diào),雌激素絕對(duì)或相對(duì)升高,而孕激素絕對(duì)或相對(duì)降低,致使孕激素不能制約雌激素對(duì)乳腺組織的過(guò)度刺激,以及乳腺局部組織對(duì)激素作用過(guò)度敏感有關(guān)。但有關(guān)乳腺纖維腺瘤存在多發(fā)性的原因尚未有見(jiàn)于文獻(xiàn)報(bào)道。

3.2 多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者免疫組織化學(xué)相關(guān)指標(biāo)分析 本病與乳腺增生病同屬于乳腺組織的增生類疾病,乳腺增生病又稱乳腺結(jié)構(gòu)不良,是乳腺主質(zhì)和間質(zhì)不同程度地增生與復(fù)舊不全所致的乳腺結(jié)構(gòu)在數(shù)量和形態(tài)上的異常。本病由乳腺纖維組織和腺管的過(guò)度增生所致,乳腺增生病是由乳腺主質(zhì)和間質(zhì)的彌漫性增生引起。故本研究在進(jìn)行免疫組化檢測(cè)過(guò)程中,把乳腺增生組與多發(fā)性乳腺纖維腺瘤組進(jìn)行對(duì)照觀察,旨在發(fā)現(xiàn)多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者乳腺局部組織中免疫組化相關(guān)指標(biāo)的特殊表達(dá)。

免疫組織化學(xué)又稱免疫細(xì)胞化學(xué),是指帶顯色劑標(biāo)記的特異性抗體在組織細(xì)胞原位通過(guò)抗原抗體反應(yīng)和組織化學(xué)的呈色反應(yīng),對(duì)相應(yīng)抗原進(jìn)行定性、定位、定量測(cè)定的一項(xiàng)新技術(shù)。它把免疫反應(yīng)的特異性、組織化學(xué)的可見(jiàn)性巧妙地結(jié)合起來(lái),借助顯微鏡的顯像和放大作用,在細(xì)胞、亞細(xì)胞水平檢測(cè)各種抗原物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、多肽、酶、激素、病原體以及受體等)。

性激素作用是通過(guò)與其受體結(jié)合而產(chǎn)生的,雌、孕激素只有通過(guò)與其靶細(xì)胞內(nèi)的ER、PR相結(jié)合,才能發(fā)揮其對(duì)乳腺組織的生物學(xué)效應(yīng),同時(shí),乳腺局部實(shí)質(zhì)成分性激素受體質(zhì)和量的異常,可導(dǎo)致這些部位對(duì)激素的反應(yīng)異常,局部刺激過(guò)度,則可引起纖維腺瘤的發(fā)生。所以,檢測(cè)ER、PR的陽(yáng)性表達(dá)率及表達(dá)強(qiáng)度對(duì)探討本病的發(fā)病原因有著十分重要的意義。

本研究顯示,多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者ER陽(yáng)性表達(dá)率及其高強(qiáng)度陽(yáng)性表達(dá)率與增生組相比均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);PR陽(yáng)性表達(dá)率93.33%,明顯高于增生組的66.67%,有非常顯著差異(P＜0.01);PR的高強(qiáng)度陽(yáng)性表達(dá)率為62.22%,也顯著高于增生組的26.67%,有非常顯著差異(P＜0.01),多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者的陽(yáng)性強(qiáng)度表現(xiàn)在(++),說(shuō)明PR在多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者乳腺組織中的表達(dá)有著重要的意義。同時(shí),研究顯示：多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者ER、PR同時(shí)陽(yáng)性表達(dá)的有68例,所占百分比為75.56%,統(tǒng)計(jì)結(jié)果還表明, ER和PR之間有直線相關(guān)性。有研究認(rèn)為,PR是由雌激素誘導(dǎo)合成的,PR的表達(dá)說(shuō)明細(xì)胞內(nèi)ER的作用機(jī)制是完整的,其ER為功能性ER,PR的存在依賴于ER[1,2]?；诖?本研究證實(shí)：多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者的ER絕大多數(shù)為功能性ER,與臨床研究結(jié)果[3]一致。Ki-67是在增殖細(xì)胞中表達(dá)的一種核抗原,存在于細(xì)胞周期中除G0期以外的所有階段,與細(xì)胞的合成代謝有關(guān),也是目前較為肯定的核增殖標(biāo)志物[4]。故觀察該指標(biāo)在乳腺纖維腺瘤中的表達(dá)對(duì)于探討本病的發(fā)病機(jī)制有著重要的意義。本研究發(fā)現(xiàn),多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者Ki-67陽(yáng)性表達(dá)的有31例,占研究總?cè)藬?shù)的34.44%,與增生組相比有顯著差異(P＜0.05),由此可見(jiàn),多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者細(xì)胞增殖能力較強(qiáng),這也正是本病多發(fā)性的一個(gè)直接而主要的原因。本實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)顯示Ki-67陽(yáng)性表達(dá)強(qiáng)度與增生組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。有研究表明乳癌患者Ki-67的陽(yáng)性表達(dá)與ER、PR陽(yáng)性表達(dá)之間無(wú)顯著相關(guān)性[4]。在本研究中,K i-67的表達(dá)與ER、PR之間也沒(méi)有相關(guān)性。以上結(jié)果證明,患者的細(xì)胞增殖狀態(tài)不受乳腺局部組織性激素受體量的影響,與受體表達(dá)無(wú)關(guān)。P53位于17號(hào)染色體短臂上,野生型P53基因抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化,并能抑制癌基因的活動(dòng),而突變型P53基因可引起細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和癌變,使細(xì)胞無(wú)限增生[5]。野生型P53的蛋白量很低,半衰期短,只有20～30m in,而突變型P53的半衰期可達(dá)1.4～8h,在細(xì)胞內(nèi)存積穩(wěn)定,故用免疫組化方法在組織內(nèi)實(shí)際檢測(cè)到的P53均為突變型P53[6]。CerbB-2是一種細(xì)胞來(lái)源的癌基因,正常情況下處于非激活狀態(tài)(又稱原癌基因),參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化的調(diào)節(jié),當(dāng)受到體內(nèi)外某些因素作用而被激活時(shí),具有腫瘤轉(zhuǎn)化活性[4]。由于本病多發(fā)性的存在,導(dǎo)致其惡變率相對(duì)升高,故對(duì)多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者病變組織中P53及CerbB-2的檢測(cè)也有重要意義。本研究也對(duì)P53和CerbB-2進(jìn)行了檢測(cè)與觀察,旨在探討其在多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者中有無(wú)特殊表達(dá)和意義,結(jié)果顯示均為陰性,無(wú)1例表達(dá),說(shuō)明多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者細(xì)胞增殖能力雖然較強(qiáng),但細(xì)胞分化無(wú)異常,細(xì)胞增生有度。

4 結(jié)論

本文應(yīng)用現(xiàn)代研究方法從免疫組化方面研究了90例多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者病變組織ER、PR、Ki-67、P53及CerbB-2的表達(dá)情況。結(jié)果顯示,多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者ER、PR的表達(dá)之間存在直線相關(guān)性,且兩者均為陽(yáng)性的比例也高于增生組,說(shuō)明本病的發(fā)生與雌、孕激素分別與其受體相結(jié)合而共同發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)有關(guān);多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者局部乳腺組織 Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于增生組,說(shuō)明本病患者細(xì)胞增殖能力較強(qiáng),這也是纖維腺瘤多發(fā)的一個(gè)直接而主要的原因。多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者ER、PR與Ki-67之間無(wú)相關(guān)性,說(shuō)明本病患者細(xì)胞增殖活性與性激素受體的表達(dá)無(wú)關(guān)。P53、CerbB-2在多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者病變組織中的表現(xiàn)均為陰性,說(shuō)明多發(fā)性乳腺纖維腺瘤患者細(xì)胞增殖能力雖然較高,但細(xì)胞分化尚無(wú)異常。

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The Study on the Relative Immunohistochem ical Index in the Patientwith Multip le Fibroadenoma of Breast

ZHANGXiuxia＊,LOU Lihua,ZHANGQing.＊DepartmentofGenaralSurgery,theYuhangDistrictFirstPeople's HospitalofHangzhouCity,ZhejiangProvince311000

Objective：To exam ine the pathogenesis o fmu ltiple fibroadenoma of breast and discuss the significance of immunohistochem ical indicatrix in the process of the disease.Methods：The expression of estrogen receptor(ER),progesterone recep tor(PR),the cell p ro liferating antigen Ki-67,anti-oncogene P53 and human oncogene CerbB-2 were tested by the immunohistochem ical assay in 90 cases withmu ltiple fibroadenomao f breastand 30 cases withmammary hyperp lasia.Results：(1)The positive rate and the pow erful positive rate of PR expression were both higher than that in healthy control group significantly(respective lyP＜0.01,P＜0.05).(2)There was significant dependability between ER and PR in the cases withmu ltip le fibroadenoma of breast(P＜0.01).(3)There was no significant dependability for the positive rate of ER expression betw een the caseswith multiple fibroadenoma of breast and the controlgroup(P＞0.05).(4)There was no significant dependab lity between the exp ression of ER and PR and the exp ression of K i-67(P＞0.05).(5)There was no expression of P53 and CerbB-2 in the cases with multip le fibroadenoma of breast.Conclusion：(1)The increase of the positive rate and the pow erfu l positive rate of PR exp ression in mammary g land partly is themajor factor for themu ltip le fibroadenoma of breast.(2)The dependability betw een ER and PR make an im portant role in the disease.(3)The increaseof the positive rate of Ki-67 expression prove that the cells'reproductiveactivity is strong,and perhaps this is the immediate cause which induce the disease.

Multip le fibroadenoma,Breast tumor,Immunohistochem ical

R737.9

A

1001-7585(2011)10-1117-04

2011-03-25

(編輯江山)

論 著